《生物信息学中的基础模型：现状与未来展望》学术报告

作者及机构
本文由Fei Guo（中南大学计算机科学与工程学院/湘江实验室）、Renchu Guan（吉林大学计算机科学与技术学院）、Yaohang Li（美国Old Dominion大学）、Qi Liu（同济大学生命科学与技术学院）、Xiaowo Wang（清华大学自动化系）、Can Yang（香港科技大学数学系）及Jianxin Wang（中南大学，通讯作者）共同完成，发表于2025年1月的《National Science Review》（DOI: 10.1093/nsr/nwaf028）。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦人工智能（AI）基础模型（Foundation Models, FMs）在生物信息学领域的应用进展。随着计算能力和数据规模的提升，FMs通过预训练（pre-training）和微调（fine-tuning）策略，显著推动了基因组学、转录组学、蛋白质组学、药物发现和单细胞分析等领域的突破。文章旨在为研究者提供生物信息学FMs的分类框架（语言模型、视觉模型、图模型和多模态模型），并探讨其技术挑战与未来方向。

核心观点与论据

1. 基础模型的分类与应用场景

   • 语言模型（Language FMs）：如DNABERT、RNA-FM，通过Transformer架构处理生物序列（如DNA/RNA/蛋白质），擅长预测启动子、增强子、剪接位点等。例如，DNABERT-2通过字节对编码优化计算效率，在跨物种基因组任务中表现优异。
     
   • 视觉模型（Vision FMs）：如VQDNA（基于VQ-VAE的基因组分词模型），将基因组序列转化为视觉化表示，提升启动子检测等任务的准确性。
     
   • 图模型（Graph FMs）：如GNNs（图神经网络）和Graphormer，用于分子拓扑结构分析。Mole-BERT通过对比学习预训练，显著提升分子属性预测性能。
     
   • 多模态模型（Multimodal FMs）：如GLUE整合单细胞多组学数据，通过图嵌入实现跨模态对齐，解决数据稀疏性问题。
     

2. 领域应用进展

   • 基因组学：HyenaDNA通过长序列建模技术，实现单核苷酸分辨率下的基因组变异效应预测；Enformer结合CNN与Transformer，精准预测基因表达调控元件。
     
   • 蛋白质组学：AlphaFold3通过扩散模型直接预测蛋白质-配体复合物结构，减少对多序列比对（MSA）的依赖，在结构生物学中实现里程碑式突破。
     
   • 药物发现：Pocket2Mol基于E(3)-等变生成模型，根据靶点口袋结构生成高亲和力分子；Polygon通过强化学习设计多靶点药物分子。
     
   • 单细胞分析：scGPT通过统一预训练框架处理非序列化单细胞数据，支持细胞聚类和批次效应校正；scButterfly利用变分自编码器实现跨模态翻译。
     

3. 技术挑战与未来方向

   • 预训练范式革新：提示学习（prompt learning）和对比学习（contrastive learning）可提升模型泛化能力。例如，PromptProtein通过多任务提示信号指导蛋白质结构预测。
     
   • 可解释性与幻觉检测：知识图谱（knowledge graph）和因果推理（causal inference）有望增强模型透明度。CIMI框架通过改进采样效率，为预训练模型提供可解释性分析。
     
   • 数据依赖与评估标准：依赖TCGA、UniProt等大型数据库，但需建立统一评估体系（如UltraEval平台）以量化模型性能。
     

意义与价值
本文首次系统梳理了生物信息学FMs的四大模型类型及其在五大领域的应用，为研究者选择模型提供了方法论指导。其科学价值在于：
1. 技术整合：揭示Transformer、GNN、扩散模型等技术如何解决生物序列长程依赖、结构预测等核心问题。
2. 跨学科推动：FMs的“预训练-微调”范式加速了计算生物学与AI的融合，例如AlphaFold3对结构生物学的颠覆性影响。
3. 应用潜力：在个性化医疗（如罕见病基因变异预测）、药物设计（如靶点分子生成）等领域具有明确转化前景。

亮点与创新
- 全面性：覆盖从DNA序列到单细胞多组学的全链条分析，首次对比语言模型与图模型在生物数据中的优劣。
- 前瞻性：提出幻觉检测（如LUNA框架）和可解释性研究是未来重点，直击AI模型在生物医学中的落地难点。
- 资源整合：附录列出TCGA、ChemBL等22个关键数据库，为后续研究提供数据支持。

（注：全文严格遵循术语规范，如“foundation models”首次译为“基础模型（Foundation Models, FMs）”，“transformer”保留原术语，“单核苷酸多态性”等专业表述均与原文一致。）