类型b：学术报告
作者及机构
本文由Mauro Costa-Mattioli（美国贝勒医学院神经科学系）和Peter Walter（美国加州大学旧金山分校霍华德·休斯医学研究所）共同撰写，发表于2020年4月的《Science》期刊，标题为“The Integrated Stress Response: From Mechanism to Disease”。
主题概述
本文是一篇综述性论文，系统总结了整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）的分子机制及其在多种疾病中的作用，并探讨了靶向ISR的治疗潜力。ISR是一种进化保守的细胞内信号网络，通过调控蛋白质合成帮助细胞应对环境压力（如蛋白质稳态失衡、营养缺乏、病毒感染、氧化应激等），并在应激无法缓解时触发细胞凋亡。
主要观点及论据
ISR的核心分子机制
- 调控枢纽：ISR的核心是eIF2（真核翻译起始因子2）-eIF2B复合物。eIF2磷酸化（eIF2-P）会抑制其鸟苷酸交换因子eIF2B的活性，从而降低蛋白质合成的全局速率，但同时选择性激活特定mRNA（如转录因子ATF4）的翻译。
- 激酶与磷酸酶系统：四种应激感应激酶（PERK、GCN2、PKR、HRI）通过磷酸化eIF2α的Ser51激活ISR；两种磷酸酶复合物（GADD34•PP1和CReP•PP1）则负责去磷酸化以终止ISR。
- 结构基础：冷冻电镜和生物物理研究揭示了eIF2B的组装机制及其被eIF2-P抑制的分子细节，并发现小分子ISRIB可通过促进eIF2B四聚体聚合来拮抗ISR。
ISR在生理与病理中的作用
- 认知功能：ISR是长期记忆形成的关键调节器。抑制ISR（如敲除GCN2或PKR，或使用ISRIB）可增强记忆，而激活ISR（如注射eIF2磷酸化诱导剂Sal003）则损害记忆。人类遗传学研究也发现，ISR核心组分（如eIF2γ、CReP）的突变与智力障碍相关。
- 神经退行性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病等患者脑组织中eIF2-P水平升高，ISR过度激活导致蛋白质合成抑制和神经元死亡。动物模型中，ISRIB或PERK抑制剂可逆转认知缺陷和神经退行性病变。
- 代谢疾病：胰岛β细胞中ISR失衡与糖尿病密切相关。PERK缺失或eIF2不可磷酸化的小鼠出现β细胞功能障碍，而eIF2γ突变患者则表现为高血糖，显示ISR需精确调控以维持代谢稳态。
- 癌症：ISR在肿瘤中具有双重作用——既可通过限制蛋白质合成抑制肿瘤生长，又可被癌细胞利用以应对微环境压力（如氨基酸匮乏）。靶向GCN2或PERK的化合物在癌症模型中显示出治疗潜力。
ISR的临床转化价值
- 治疗策略：ISRIB等小分子可通过调节eIF2B活性恢复蛋白质合成，已在白质消失病（VWM）小鼠模型中成功挽救神经缺陷。此外，针对不同ISR激酶或磷酸酶的特异性抑制剂（如GADD34抑制剂Sephin1）正在开发中。
- 挑战与展望：需进一步解析ISR在不同组织中的特异性效应，开发时空特异性调控工具，并探索ISR与其他信号通路（如线粒体应激反应）的交互作用。
论文意义与价值
本文首次全面整合了ISR的基础机制与疾病关联，为理解蛋白质稳态失衡相关疾病的发病机制提供了统一框架。其科学价值在于：
1. 阐明了ISR作为“细胞应激中枢”的分子逻辑，揭示了翻译调控在生理和病理中的核心地位；
2. 提出了靶向ISR的治疗新策略，尤其在神经退行性疾病和癌症中具有转化潜力；
3. 指出了未来研究方向，如开发组织特异性ISR调节剂和探索非经典ISR效应。
亮点总结
- 机制创新：解析eIF2B-eIF2-P的相互作用结构，阐明ISRIB的变构激活机制。
- 跨疾病关联：将认知障碍、代谢紊乱、癌症等看似不相关的疾病通过ISR机制联系起来。
- 治疗突破：ISRIB的发现为VWM等罕见病提供了首个潜在治疗选择。