本文报道了 MIRACLE（Multimodal Integration with Continual Learning，基于持续学习的多模态整合）框架的开发与验证，该研究由 Jiahao Zhou、Jing Wang、Shuofeng Hu、Tongtong Kan、Chao Feng 等作为共同第一作者，Xiaomin Ying、Le Ou-Yang 与 Zhen He 为通讯作者，主要完成单位包括北京基础医学科学研究所计算生物学中心、深圳大学、中央财经大学等。论文于2026年7月31日在线发表在 Nature Computational Science 上。
单细胞测序技术能够在单细胞水平上高分辨率地刻画细胞内的功能分子，极大推动了细胞异质性研究。然而，单细胞数据是异步、持续产生的，传统的数据整合方法要求所有数据同时可用，每加入一批新数据就需要对全部数据进行重新整合，计算成本随数据积累急剧上升。已有的在线整合方法虽然只需利用新数据更新图谱，但基于泛化（generalization）的方法依赖大规模预训练数据且难以捕捉未见过的生物或技术变异，基于微调（fine-tuning）的方法则容易发生灾难性遗忘（catastrophic forgetting），逐渐丢失先前学到的知识。此外，现有在线方法通常只针对单一模态，难以处理不同批次包含不同组学组合的“马赛克数据”（mosaic data）。针对这些挑战，本研究开发了 MIRACLE 框架，旨在实现高效、可扩展、支持多模态马赛克数据的持续整合与图谱更新。
MIRACLE 的核心是一个基于持续学习（continual learning, CL）的在线学习框架。它以 MIDAS 这一多模态变分自编码器（multimodal variational autoencoder, VAE）为基础模型，通过两个关键机制来支持持续整合：动态架构适应（dynamic architecture adaptation）和数据排练（data rehearsal）。动态架构适应使模型在接收到新模态或新特征时能够扩展自身网络结构，而数据排练则通过保留一部分过往数据来防止遗忘。为了在有限内存下维持数据分布，研究者提出了一种分布保持的蓄水池抽样（distribution-preserving reservoir sampling, DPRS）方法，其中包括球树抽样（ball tree sampling, BTS）。BTS 在嵌入空间中使用球树进行等频划分，从每个分区中随机抽取样本，从而比简单随机抽样（simple random sampling, SRS）更好地保留细胞分布。
研究首先在大规模单核 RNA 测序数据集 DHCM（523,369个细胞，42个批次）上验证了 BTS 的分布保持能力。与 SRS、Sketch 和 scSampler 相比，BTS 在不同抽样比例下均获得最低的最大均值差异（maximum mean discrepancy, MMD），并且在 UMAP（uniform manifold approximation and projection，统一流形逼近与投影）可视化中对数据分布保持最好。在持续整合性能方面，MIRACLE-BTS 在记忆容量为 20k 细胞时达到性能饱和，仅占总样本量的 1/26。MIRACLE-BTS-20k 的整合表现与离线基准 MIRACLE-offline 相当，优于 PCA、Geneformer 以及无排练的 MIRACLE-transfer。在时间效率上，MIRACLE 的每次整合时间不随批次数增长，累积时间远低于离线方法，且在更大的 230 万细胞的人肺细胞图谱（HLCA）上依然保持了准确性和低内存占用。
在批次与细胞类型动态变化的场景中，研究者使用 WNN 双模态数据集（CITE-seq，8个批次，每批缺失不同细胞类型）进行评估。MIRACLE 在持续整合过程中能有效消除批次效应并保留细胞类型差异，整合得分与离线基准相当，显著优于 MIRACLE-transfer。在与 11 种现有整合方法的比较中，MIRACLE 在在线和离线两种场景下均取得最高或接近最高的 scIB 得分，而 TotalVI-scArches 和 trVAE-scArches 等微调方法在线性能明显下降，表现出灾难性遗忘。
对于马赛克数据整合，研究者将 DOGMA-seq 和 TEA-seq 两个三模态数据集组合成 DOTEA 数据集，包含 ATAC+RNA、ATAC+ADT、RNA+ADT 和 ATAC+RNA+ADT 四种组学组合。MIRACLE 在逐步整合新批次时能保持先前知识，同时对齐不同模态，其 scMIB 得分最高，甚至略微超过其离线版本，而 MultiGrate+scArches 和 scVAEIT-transfer 则无法有效消除批次效应或保留细胞类型信息。
在图谱级持续构建中，研究者基于 34 个批次的人类 PBMC 多模态图谱（ATAC+RNA+ADT）开展组织内更新，并进一步加入扁桃体（RNA）、骨髓单核细胞（ATAC+ADT）和脾脏（RNA）数据进行跨组织扩展。MIRACLE 在保留细胞类型信息的同时消除批次效应，并能识别新细胞类型（如生发中心 B 细胞、循环 B 细胞和祖细胞），而泛化策略无法识别新细胞类型，微调策略则无法区分细胞类型或消除批次效应。近邻一致性分析显示 MIRACLE 与离线基准的重叠度显著高于其他在线策略，尤其是对新加入数据的整合更为一致。标签转移实验进一步表明，MIRACLE 在跨组织马赛克数据上的标签转移一致性和 F1 分数均优于泛化和微调方法，并能准确识别新细胞类型并标记为“未知”。
在呼吸系统感染应用中，MIRACLE 从健康 PBMC 参考图谱出发，依次整合了 COVID-19（10批次，RNA+ADT）、甲型流感（FLU A，7批次，RNA）和结核病（TB，20批次，RNA+ADT）数据。整合后图谱从 13 种细胞类型细化至 23 种。COVID-19 整合阶段将一部分原始研究标注为 CD8+ T 的细胞重新分类为 CD4+ 细胞毒性 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs），并通过 CD3D、CD4、GZMB、GZMK、GNLY 等多模态标志物验证。FLU A 整合阶段鉴定出一个 HERC1+ T 细胞亚群，其在 FLU A 患者中表现出 PD-1 通路富集（p=0.0297）和 CD274（PD-L1）、PDCD1LG2（PD-L2）表达升高，同时 CD8+ CTL 表达升高 PDCD1（PD-1），提示该亚群可能通过 PD-1/PD-L1/PD-L2 轴参与 CD8+ T 细胞耗竭。TB 整合阶段将一部分原先标注为 CD4+ Th17/1、Vδ2 和 CD8+ GZMK+ T 的细胞重新分类为黏膜相关恒定 T 细胞（mucosal-associated invariant T, MAIT），基于 SLC4A10 和 TCR Vα7.2 表达。MAIT 细胞在三种感染中均较健康对照显著减少，且在 TB 和 COVID-19 中细胞毒性基因表达降低，提示抗菌功能受损。
该研究的核心结论是：MIRACLE 作为一种基于持续学习的多模态单细胞数据整合框架，能够在有限内存条件下持续整合来自不同批次、不同组学组合和不同组织/疾病状态的数据，整合质量与离线基准相当或略优，同时大幅降低计算开销。其科学价值在于为单细胞图谱的动态更新和生命科学知识的累积提供了通用、可扩展的解决方案；应用价值在于使计算资源有限的实验室也能进行图谱级整合，促进合作与数据共享，并为呼吸系统感染等公共卫生问题的快速响应提供了工具。
本研究的亮点包括：第一，首次将持续学习中的动态架构适应和数据排练思想系统性地用于单细胞多模态马赛克数据整合；第二，提出了分布保持的蓄水池抽样和球树抽样方法，在有限内存下能更好地保持数据内在分布；第三，实现了跨模态、跨组织、跨疾病的持续图谱构建与标签转移，并能识别新细胞类型；第四，在 COVID-19、FLU A 和 TB 的真实数据中发现了新的或细化的细胞亚群及其功能状态变化，展示了持续整合同步推进生物学发现的能力。
未来方向上，研究者提出了将 MIRACLE 作为通用在线包装器以扩展更多离线整合模型、引入空间组学信息、自动化动态架构适应、采用顺序鲁棒的持续学习技术以及结合联邦学习以保护数据隐私等可能的改进路径。