本文档是一篇发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊2022年的综述文章，题为“Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease”。第一作者为Liyun Chen，通讯作者为Junxia Min和Fudi Wang，作者单位包括浙江大学医学院附属第四医院、附属第一医院、转化医学研究院、公共卫生学院、实验血液学国家重点实验室（杭州），以及南华大学衡阳医学院公共卫生学院、基础医学科学、第一附属医院（衡阳）。文章系统性地回顾了当前关于铜代谢、铜稳态失调相关疾病，以及最新发现的一种新型细胞死亡形式——铜死亡（Cuproptosis）的研究进展，并探讨了靶向铜死亡在多种疾病中的治疗潜力。

文章首先阐述了铜作为必需微量营养素在多种生理过程中的关键作用，以及维持细胞内外铜稳态的重要性。铜是许多关键代谢酶的辅助因子，参与线粒体呼吸、抗氧化防御、生物合成等过程。然而，细胞内铜的异常积累会产生毒性，引发氧化应激并扰乱细胞功能，导致疾病。因此，机体通过一套精密的网络系统调控铜的摄取、分布、外排和利用，这套系统涉及铜转运蛋白（如CTR1）、铜伴侣蛋白（如ATOX1, CCS, COX17）和铜转运ATP酶（如ATP7A, ATP7B）。文章详细梳理了系统性和细胞层面的铜代谢通路：膳食铜主要在十二指肠和小肠通过CTR1吸收，经血液转运至肝脏；在肝细胞内，铜被储存、整合入铜蓝蛋白或经由ATP7B排泄入胆汁；在其他细胞中，铜被转运至特定细胞器，如线粒体用于细胞色素C氧化酶组装，或高尔基体用于含铜酶的成熟。

文章的核心内容之一是详细探讨了铜稳态失调与多种疾病的关系，并提供了丰富的证据支持。 第一个主要观点是铜代谢遗传病，如门克斯病（Menkes disease, MD）和威尔逊病（Wilson‘s disease, WD），直接源于铜转运蛋白的基因突变。 门克斯病由ATP7A基因突变引起，导致肠道铜吸收障碍和全身性严重缺铜。其病理表现包括神经退化、结缔组织异常和心血管缺陷，这源于多巴胺-β-羟化酶、细胞色素C氧化酶、赖氨酰氧化酶等关键铜依赖酶的功能受损。支持证据包括患者表现出特征性的毛发异常、发育迟缓和神经症状，以及动物模型中观察到的相应表型。目前治疗采用皮下注射铜-组氨酸复合物绕过肠道吸收障碍。威尔逊病则由ATP7B基因突变引起，导致肝脏铜排泄障碍和铜在肝脏、大脑等器官的病理性积累。其病理特征包括肝细胞损伤（线粒体形态改变、DNA损伤）、神经系统症状（震颤、肌张力障碍）和角膜Kayser–Fleischer环。支持证据包括患者肝铜含量显著升高（>250 μg/g干重），肝活检显示特征性线粒体病变，以及脑部MRI的广泛病变。治疗主要依靠铜螯合剂（如D-青霉胺、曲恩汀）或锌剂减少铜吸收。

第二个主要观点是铜稳态失调在神经退行性疾病的发生发展中扮演着重要角色，涉及阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD）。 对于AD，证据表明患者血清和脑内老年斑中铜水平升高。铜可以直接与β-淀粉样蛋白（Aβ）高亲和力结合，促进其聚集和神经毒性二聚体形成，并抑制其清除。此外，铜还能促进tau蛋白的磷酸化和聚集，并激活小胶质细胞引发神经炎症。支持证据包括体外实验显示铜螯合剂能减少Aβ聚集和氧化损伤，以及临床前模型中铜螯合剂（如氯碘羟喹、PBT2）显示出认知改善效果。对于ALS，特别是家族性ALS，与铜/锌超氧化物歧化酶（SOD1）基因突变密切相关。突变导致SOD1与铜伴侣CCS的相互作用异常，使得SOD1铜结合不完全，获得促氧化毒性功能，同时线粒体铜供应不足。支持证据包括在SOD1突变小鼠的脊髓和肌肉中观察到铜水平升高，而过表达CCS会加速疾病进程。有趣的是，铜螯合剂（如四硫钼酸盐）和铜递送剂[如CuII(atsm)]在ALS小鼠模型中均显示出疗效，提示精准调节局部铜稳态是治疗关键。对于HD，证据显示患者纹状体铜浓度异常升高。铜可直接与突变的亨廷顿蛋白（htt）结合，促进其聚集，并抑制线粒体关键酶（如琥珀酸脱氢酶、乳酸脱氢酶）的活性，影响能量代谢。支持证据包括体外实验显示铜螯合剂能抑制突变htt聚集，以及动物模型中铜螯合剂治疗能改善病理和行为异常。

第三个主要观点是铜在癌症的发生、进展和治疗中具有双重作用，既是促癌因子，也可成为抗癌靶点。 一方面，癌细胞通常比正常细胞需要更多的铜。研究发现多种人类肿瘤组织和血清中铜浓度升高，且与肿瘤分期和进展相关。铜通过激活MAPK/ERK、HIF-1等信号通路促进细胞增殖；通过调节血管生成因子（如VEGF, FGF）的分泌和活性来促进血管新生；并通过调控含铜酶（如赖氨酰氧化酶LOX）和免疫检查点蛋白PD-L1的表达来促进转移和免疫逃逸。支持证据包括动物模型中补铜可加速肿瘤生长，而敲低铜转运蛋白CTR1或ATP7A则可抑制肿瘤生长和转移。另一方面，针对铜稳态的两种策略——铜螯合和铜离子载体递送，已被开发用于癌症治疗。铜螯合剂（如四硫钼酸盐TTM）通过降低生物可利用铜来抑制肿瘤血管生成和生长，其机制涉及抑制NF-κB活性和下调促血管生成因子。临床II期试验表明TTM对间皮瘤等有抗血管生成作用。铜离子载体（如双硫仑DSF、伊莱司莫Elesclomol）则通过将铜大量带入细胞内，诱导线粒体氧化应激和细胞死亡，发挥抗癌活性。支持证据包括DSF-Cu复合物对胶质母细胞瘤干细胞有选择性毒性，Elesclomol在黑色素瘤临床试验中对乳酸脱氢酶水平低的患者（代表高线粒体代谢状态）效果更佳。

第四个也是最具创新性的主要观点是，最近研究发现过量的铜可以诱导一种全新的、独特的程序性细胞死亡方式，命名为“铜死亡”（Cuproptosis）。 这一发现由Tsvetkov等人于2022年发表在《Science》杂志上。铜死亡在机制上不同于已知的凋亡、坏死性凋亡和铁死亡。其核心机制是：过量铜离子（通过离子载体如Elesclomol进入细胞）直接与三羧酸（TCA）循环中脂酰化的组分（如丙酮酸脱氢酶复合物的DLAT亚基）结合，导致这些脂酰化蛋白发生寡聚化聚集。同时，这一过程伴随铁硫（Fe-S）簇蛋白的丢失，最终引发蛋白毒性应激和细胞死亡。全基因组CRISPR筛选发现，铁氧还蛋白1（FDX1）和脂酸合成酶（LIAS）是铜毒性的关键上游调节因子。支持这一观点的关键证据包括：1）用Elesclomol处理细胞可诱导死亡，而这种死亡不能被凋亡抑制剂（Z-VAD-FMK）、坏死性凋亡抑制剂（Necrostatin-1）、铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1）或抗氧化剂（NAC）所挽救，只有铜螯合剂（如TTM）能有效抑制；2）代谢组学分析显示铜处理导致TCA循环代谢物紊乱；3）基因敲除FDX1或LIAS可减少蛋白脂酰化，抑制铜诱导的细胞死亡；4）在威尔逊病模型（ATP7B敲除小鼠）的肝脏中，也观察到了脂酰化酶和Fe-S簇蛋白的减少，这与铜离子载体诱导的表型相似，提示铜死亡可能在该病的器官损伤中起作用。

第五个主要观点是探讨了靶向铜死亡这一新机制在疾病治疗中的潜在应用前景。 对于威尔逊病，传统的铜螯合治疗（如曲恩汀、D-青霉胺、TTM及其衍生物WTX101）有效，其作用可能部分通过抑制铜死亡通路实现。α-硫辛酸作为铜死亡通路中的代谢物，在疾病模型中也显示出疗效。对于神经退行性疾病，虽然线粒体功能障碍是铜诱导神经毒性的共同特征，但铜死亡在其中是否扮演核心致病角色尚需更多研究。铜螯合剂和递送剂在AD、ALS、HD模型中的疗效提示，调节铜稳态和可能干预铜死亡是潜在方向。对于癌症，铜死亡为癌症治疗提供了全新视角。文章提出了两种靶向策略：一是利用铜离子载体（如Elesclomol）选择性诱导高表达脂酰化TCA循环酶或处于高线粒体呼吸状态（低LDH）的肿瘤细胞发生铜死亡；二是利用双硫仑-铜复合物靶向高表达乙醛脱氢酶（ALDH）的癌症干细胞。支持证据包括新型铜配位纳米材料在膀胱癌模型中高效抑瘤，以及针对黑色素瘤和胶质母细胞瘤的临床试验正在进行或显示出初步希望。

文章的最终部分对全文进行了总结与展望。作者指出铜在细胞中是一把“双刃剑”：既是必需的辅因子，过量又会引发细胞死亡。铜死亡的发现揭示了铜依赖性细胞死亡与线粒体代谢之间的新联系，极大增进了对铜生物学和细胞死亡途径的理解。文章比较了铜死亡与铁死亡，指出二者均涉及线粒体，但机制和形态学特征不同。目前，对铜死亡的精确机制（如除脂酸途径外是否还有其他代谢途径参与）、其在不同疾病中的具体作用、以及可靠的生物标志物都知之甚少。未来研究需要通过高通量筛选和人工智能等方法加速开发靶向铜死亡的化合物，并解决其靶向递送问题，以期为治疗铜相关疾病（如威尔逊病、神经退行性疾病、癌症）提供全新的科学依据和治疗策略。

这篇综述文章的价值在于其高度的系统性和前瞻性。它不仅全面梳理了铜代谢的基础知识和相关疾病，更重要的是及时整合了“铜死亡”这一2022年才被正式定义的革命性发现，并将其置于整个疾病谱系的背景下进行讨论。文章将经典疾病（如威尔逊病）的病理机制与新发现的细胞死亡通路联系起来，为理解这些疾病的细胞损伤提供了新框架。同时，文章深入探讨了靶向铜稳态和铜死亡在癌症治疗中“一石二鸟”的策略（既抑制促癌的铜，又利用铜的毒性），具有重要的转化医学意义。它为相关领域的研究人员提供了一份当前铜生物学和铜死亡研究的知识地图，并清晰地指出了未来的研究方向和治疗开发的潜在路径。