学术研究报告：PRO-CTCAE缺失数据处理策略在两项III期临床试验中的应用
第一作者及研究机构
本研究由Gina L. Mazza（Mayo Clinic联盟统计与数据中心）领衔，联合Memorial Sloan Kettering癌症中心、哥伦比亚大学Herbert Irving综合癌症中心等多家机构共同完成，发表于*Quality of Life Research*期刊2022年第31卷。
学术背景
科学领域：本研究属于肿瘤临床试验中的患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）与数据缺失处理方法交叉领域。
研究动机：传统不良事件评估依赖临床医生报告的CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events），但患者自报症状（PRO-CTCAE）的敏感性更高，能更全面反映治疗耐受性。然而，PRO-CTCAE数据缺失可能导致分析偏差，例如症状严重的患者更易漏填问卷。
研究目标：在两项III期随机双盲对照试验（Alliance A091105和COMET-2）中，评估三种缺失数据处理方法（完整病例分析、混合模型、多重插补）的效能，并探讨临床医生CTCAE分级是否可作为辅助变量提升缺失数据填补效果。
研究流程与实验设计
研究对象：
- Alliance A091105：64例硬纤维瘤或深部纤维瘤病患者，随机接受索拉非尼或安慰剂治疗。
- COMET-2：107例转移性去势抵抗性前列腺癌患者，随机接受卡博替尼或米托蒽醌-泼尼松治疗。
数据收集：
1. PRO-CTCAE评估：患者基线及治疗后多周期填写症状问卷（如疼痛、疲劳、恶心等），评估频率（Frequency）、严重程度（Severity）、干扰度（Interference）或存在性（Presence）。
2. CTCAE分级：临床医生同步记录对应不良事件的分级（0-5级）。
分析方法：
1. 缺失机制评估：计算各时间点的问卷完成率（Completion Rate）和可用数据率（Available Data Rate）。
2. 三种策略对比：
- 完整病例t检验：仅分析无缺失数据的患者，假设缺失完全随机（MCAR）。
- 混合模型：利用患者所有周期的PRO-CTCAE数据，通过最大似然估计处理缺失（假设缺失随机，MAR）。
- 多重插补：基于PRO-CTCAE历史数据或联合CTCAE分级生成50套填补数据集，分析后合并结果。
3. 辅助变量验证：比较是否纳入CTCAE分级对多重插补效能的影响。
统计工具：使用SAS 9.4进行混合模型（PROC MIXED/GLIMMIX）和多重插补（PROC MI）分析。
主要结果
1. 缺失模式：
- Alliance A091105中，PRO-CTCAE完成率从基线100%降至第32周的71.4%（索拉非尼组）和39.3%（安慰剂组）。
- COMET-2中，完成率从100%降至第24周的68.2%（卡博替尼组）和81.0%（对照组）。
方法比较：
关键发现：
结论与价值
科学意义：
- 证实混合模型和多重插补在MAR机制下可有效减少PRO-CTCAE缺失导致的偏倚，为肿瘤临床试验提供方法学支持。
- 否定CTCAE分级作为辅助变量的必要性，简化了分析流程。
应用价值：
- 推荐优先使用混合模型分析连续性PRO-CTCAE条目（如症状频率），多重插补适用于二分类条目。
- 结果促进PROs在安全性评估中的标准化应用，提升患者视角的治疗耐受性评价。
研究亮点
1. 创新方法：首次在两项独立III期试验中系统比较PRO-CTCAE缺失数据处理策略，验证了混合模型的稳健性。
2. 临床启示：明确患者自报数据的内部相关性优于医患数据间关联，指导未来研究设计。
3. 实践指南：为SISAQOL（患者报告结局国际分析标准）联盟推荐的方法提供实证依据。
局限性：样本量较小（n=64/107），未来需在更大样本或不同癌种中验证普适性。
（注：PRO-CTCAE=患者报告结局版不良事件通用术语标准；CTCAE=不良事件通用术语标准；MCAR=完全随机缺失；MAR=随机缺失）