本文作者为Iñigo Landa（布莱根妇女医院，哈佛医学院）和Maria E. Cabanillas（德克萨斯大学MD安德森癌症中心），发表于*Nature Reviews Endocrinology*，文章类型为综述（review article）。本文系统回顾了甲状腺滤泡细胞来源肿瘤的基因组改变及其生物学与临床意义。文章以甲状腺癌的基因组学特征为切入点，梳理了从肿瘤起始到进展过程中的关键驱动突变、信号通路改变及这些基因组信息如何在临床管理中应用，重点关注预后判断、放射性碘治疗敏感性预测以及靶向治疗策略的制定。
文章首先介绍了甲状腺癌基因组学研究的背景。甲状腺滤泡细胞来源的癌症包括分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）、低分化甲状腺癌（poorly differentiated thyroid cancer, PDTC）、分化型高级别甲状腺癌（differentiated high-grade thyroid carcinoma, DHGTC）以及未分化甲状腺癌（anaplastic thyroid cancer, ATC）。大多数甲状腺癌由单一基因组事件启动，通常为BRAF V600E突变或RAS基因突变，二者均可激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路。甲状腺癌的整体突变负荷较低，基因组复杂度低于其他多数癌症，这种基因组的简单性为基因型–表型关联研究提供了有利条件。
在肿瘤起始机制方面，文章指出约90%的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer, PTC）由MAPK通路激活事件驱动。BRAF V600E突变是最常见的改变，在经典型和高细胞型PTC中富集；RAS突变则多见于滤泡型PTC和滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid cancer, FTC）。此外，RET、NTRK1、NTRK3或ALK等受体酪氨酸激酶基因重排也是一部分PTC的驱动事件，且在儿童PTC和辐射相关PTC中更为常见。不同的起始突变决定了肿瘤的转录组特征：BRAF V600E样肿瘤的MAPK信号输出更强、甲状腺分化评分更低，而RAS样肿瘤的MAPK输出较弱、分化程度更高。这一差异对放射性碘治疗和靶向治疗反应具有重要影响。在FTC中，除了RAS突变，还可见PAX8–PPARγ融合、PTEN、EIF1AX、TSHR及DICER1等基因的突变，这些改变不一定直接激活MAPK通路，但可促进滤泡样生长模式或通过其他机制参与肿瘤发生。
在肿瘤进展方面，文章强调大多数晚期甲状腺癌保留了起始阶段的驱动突变（如BRAF或RAS），并在此基础上获得额外的基因突变，以驱动去分化和侵袭性增加。常见晚期突变包括TP53失活、TERT启动子突变、CDKN2A（p16）缺失、PI3K–AKT通路基因突变、SWI–SNF染色质重塑复合物基因突变、EIF1AX突变以及与组蛋白修饰和DNA错配修复相关的基因突变。TP53失活是ATC中最常见的晚期事件之一，可通过破坏细胞周期检查点、促进基因组不稳定性和上皮–间质转化加速肿瘤进展。TERT启动子突变在ATC、PDTC和DHGTC中发生频率依次升高，可重新激活端粒酶并促进肿瘤增殖，同时还可通过非端粒机制激活NF-κB和PI3K信号。SWI–SNF复合物基因突变可导致染色质可及性异常，使肿瘤处于不可逆的去分化状态，并与对MAPK抑制剂诱导再分化的抵抗相关。EIF1AX A113splice突变与RAS突变协同出现时，可促进mRNA翻译异常、激活ATF4和MYC，并增强mTOR信号，从而推动滤泡型肿瘤向PDTC进展。PI3K–AKT通路的激活，包括PIK3CA、AKT1和PTEN突变，在晚期甲状腺癌中富集，且与BRAF V600E或RAS突变存在不同的共突变模式。文章还指出，这些晚期突变可以纳入Hanahan和Weinberg提出的癌症标志框架，从持续增殖信号、抵抗细胞死亡、表观遗传重编程、代谢重编程、复制永生化及免疫微环境改变等维度理解甲状腺癌进展的生物学基础。
在临床管理方面，文章重点讨论了基因组信息在预后判断、放射性碘治疗和靶向治疗中的应用。在预后方面，单靠BRAF V600E或RAS突变不足以准确判断风险；然而，TERT启动子突变已被证实是DTC患者不良预后的标志，与远处转移、持续性疾病及疾病特异性死亡率增加相关。RAS与EIF1AX A113splice共突变也提示更高的进展风险。PI3K–AKT通路突变与转移扩散及总体生存率下降相关，在ATC中尤其明显。此外，TP53、CDKN2A、SWI–SNF及RBM10突变在高级别或转移性PTC中富集，也可能具有预后提示意义。
在放射性碘治疗方面，文章指出MAPK信号强度与甲状腺分化基因（如SLC5A5编码的钠碘转运体）表达呈负相关。RAS样肿瘤和BRAF II类突变驱动的肿瘤对放射性碘和再分化治疗的反应可能优于BRAF V600E肿瘤。使用MAPK抑制剂（如RAF和/或MEK抑制剂）可部分恢复放射性碘摄取，特别是在RAS突变或BRAF II类突变的放射性碘难治性肿瘤中。携带SWI–SNF复合物基因突变的肿瘤则往往表现为不可逆的去分化状态，可能不适合再分化治疗。文章还提到RET和NTRK融合驱动的肿瘤也可能在靶向治疗期间恢复放射性碘摄取。
在靶向治疗方面，文章列出了美国FDA已批准的用于甲状腺癌的药物，包括索拉非尼、乐伐替尼、达拉非尼联合曲美替尼、拉罗替尼、恩曲替尼、塞尔帕替尼和普拉替尼等。其中，BRAF V600E突变的ATC对达拉非尼联合曲美替尼的反应率较高，客观缓解率可达61%，但多数患者在一年内出现耐药。对BRAF V600E突变ATC患者，文章推荐在多学科团队协作下快速进行基因组检测，尽早启动靶向治疗，并在治疗后可考虑手术切除原发肿瘤。对BRAF V600E突变的PTC患者，RAF靶向治疗的反应率低于ATC，但无进展生存期较持久，且可为后续放射性碘再分化治疗创造条件。RET融合和NTRK融合驱动的甲状腺癌可分别使用选择性RET抑制剂和NTRK抑制剂，在PTC和FTC中反应率较高，但在ATC中反应较差且易早期耐药。文章还讨论了免疫检查点抑制剂与靶向治疗联合应用的策略，认为ATC具有免疫抑制性肿瘤微环境，联合治疗或可延长生存，但需注意免疫相关不良反应。
文章的学术价值在于系统整合了甲状腺癌基因组学、肿瘤生物学和临床治疗的最新证据，明确了不同驱动突变对肿瘤分化状态、转移途径和治疗敏感性的影响，并提出了基于基因组的风险分层与个体化治疗路径。文章强调，甲状腺癌的基因组相对简单，这为利用基因组信息指导临床决策提供了罕见而有利的条件。通过将基因组检测纳入常规诊疗，可以更精准地判断哪些患者适合放射性碘治疗、哪些患者需要更积极的靶向治疗，以及哪些患者可能从再分化策略或临床试验中获益。此外，文章还指出了当前研究的不足和未来方向，包括对拷贝数变异和表观遗传改变的深入理解、构建更接近人类肿瘤的临床前模型，以及克服靶向治疗耐药等挑战。整体来看，本文为理解甲状腺癌的分子机制及其向临床转化的过程提供了重要参考。