本研究由University of Texas at Austin的Diego Londono-Correa、Javier de la Fuente、K. Paige Harden、Elliot M. Tucker-Drob以及University of Edinburgh的Gail Davies、Simon R. Cox、Ian J. Deary等人合作完成，发表于 *Nature Communications*（2026年第17卷，文章编号5895）。研究首次对晶体知识（crystallized knowledge, gc）进行了大样本全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，有效样本量约439,000，并系统解析了不同认知领域与多种神经精神疾病之间遗传关联的异质性。
一、学术背景
既往关于认知与精神病理学遗传关联的研究大多将认知功能视为一个整体，部分原因是针对特定认知领域的GWAS数据功效不足，尤其是晶体知识。晶体知识指通过文化和经验获得并相对自动化提取或应用的语言性知识，与流体推理（fluid reasoning, gf）和反应时间（reaction time, rt）共同构成可分离但相关的认知领域。已有表型和基因组研究表明三者的遗传结构相关但并非完全重合，且随年龄变化趋势不同。与此同时，精神分裂症（scz）、双相障碍（bip）、自闭症谱系障碍（aut）、注意缺陷/多动障碍（adhd）和阿尔茨海默病（alz）等神经精神疾病在认知测验上表现出的缺陷往往不是全局性的，而是呈现领域特异性。然而，以往研究由于缺乏足够功效的gc的GWAS数据，只能通过双变量方法估计个别认知表型与疾病的遗传相关，难以系统分解多个认知维度及非认知因素的贡献。本研究旨在通过多变量基因组结构方程模型（Genomic SEM）框架，将认知测验成绩的遗传方差分解为rt、gf、gc以及一个与教育程度相关的非认知因素（noncog），从而获得功效充足的gc的GWAS，并检验各认知维度与五种神经精神疾病遗传关联的异同。
二、研究流程
研究首先收集了与认知功能相关的10个GWAS汇总统计量，包括反应时间、矩阵图案识别、塔重排、连线测验B部分、言语数字推理（vnr）、词汇同义词、词汇图片（自建GWAS）、词语阅读、非词阅读、音位意识、拼写，以及教育程度（ea）和五大人格特质的GWAS数据。所有数据均来自欧洲血统个体。随后，研究使用Genomic SEM对7个认知测验（rt、矩阵、塔、连线测验B、vnr、词汇同义词、词汇图片）拟合验证性遗传因子模型，以验证rt、gf和gc的可分离性。模型拟合指标良好（CFI=0.989，SRMR=0.052），rt与gf、rt与gc、gf与gc的遗传相关分别为0.277、0.154和0.493，表明三个维度遗传上相互区别。
接着，研究将语言能力（由词语阅读、非词阅读、音位意识和拼写构成的语言因子）和教育程度纳入模型。语言因子在gc上的标准化载荷为0.67（95% CI=0.54–0.80），在gf上的载荷为0.15（不显著），支持其作为gc指标。教育程度与gf和gc的遗传相关分别为0.42和0.65，与rt无显著相关。在此基础上，研究将模型重新参数化为GWAS-by-subtraction的形式，按照“反应时间→流体推理→晶体知识→非认知因素”的顺序进行Cholesky分解，得到彼此正交的rt、gfu（校正rt后的流体推理）、gcu（校正rt和gfu后的晶体知识）和noncog因子。结果显示教育程度43.75%的遗传方差可归因于noncog因子。
然后，研究在Genomic SEM框架下对gc和gcu进行了多元GWAS。gc的多元GWAS等效样本量 n̂ =438,582，平均χ²(1)=1.594，检测到4777个全基因组显著SNP，分布于78个独立位点。其中8个位点未与作为模型基础的8个认知表型中的任何一个相关联，5个位点是GWAS目录中任何认知性状均未报告过的新位点。例如，染色体2上C2orf73和SPTBN1附近的位点此前仅与端粒长度、骨密度等相关；染色体11上GRM5和TYR附近的位点与皮肤癌、失眠等表型相关；染色体14上PPP1R13B、ZFyVE21等基因附近的位点与吸烟、冒险行为、双相障碍、精神分裂症等表型相关。这些多效性关联提示共同遗传变异可能同时影响认知功能与生物行为表型。gcu的多元GWAS等效样本量 n̂ =172,301，平均χ²(1)=1.23，发现289个全基因组显著SNP，分布于9个独立位点，其中2个为该模型中任何认知指标均未报告的新位点。染色体7上FOXP2基因附近的位点此前与BMI、克罗恩病、反社会行为和一般风险耐受性相关。
研究进一步使用MAGMA和FUMA进行组织表达富集分析。在GTEx v8数据中，脑组织对gfu和gcu均表现出最强且最一致的富集（FDR校正后p<0.05），尤其是额叶皮层、前扣带回和海马体等区域。在GTEx-54精细分辨率下，海马体对gfu的富集显著强于gcu（zdiff=2.109，pdiff<0.05）。在GTEx-30一般组织中，卵巢对gcu显示显著富集（z=3.18，FDR校正后p<0.05），而睾丸对gfu显示富集，但两者差异未达统计显著。利用BrainSpan发育转录组数据的分析发现，在29个精细年龄组中，gcu在生命后期（1岁、19岁、21岁和36岁）富集更强，而gfu富集主要集中在早期发育（受孕后21周、1岁），提示两者发育轨迹不同，尽管成对z统计量差异未达显著。
三、主要结果
研究将模型扩展至估计rt、gfu、gcu和noncog与五种神经精神疾病及五大人格特质的遗传相关。结果显示，五种疾病表现出高度异质的遗传关联模式。精神分裂症和双相障碍模式相似：均与rt和gfu呈负相关（rg约为−0.16至−0.28），与gcu和noncog呈正相关（rg约为0.11至0.15）。这意味着精神分裂症和双相障碍的遗传风险虽然与流体推理和反应时间缺陷相关，却与晶体知识增强和教育相关的非认知技能正相关。ADHD则不同：与rt呈微弱正相关（rg=0.07），但与gfu（rg=−0.46）、gcu（rg=−0.12）和noncog（rg=−0.38）均呈负相关，提示ADHD风险等位基因与更快的反应时间但更差的流体推理、晶体知识和非认知技能相关。自闭症谱系障碍与gcu呈显著正相关（rg=0.22），但与noncog呈边缘负相关（rg=−0.08，p=0.063），与rt和gfu无显著相关，表明其与认知功能的常见变异遗传关联特异性地集中于晶体知识。阿尔茨海默病仅与gfu呈显著负相关（rg=−0.20），与rt、gcu和noncog均无显著关联，可能反映流体推理测验对痴呆更敏感以及执行功能在诊断中的重要性。
在人格特质方面，开放性（openness to experience）与gcu呈中等正相关（rg=0.47），与gfu和rt的关联很弱。尽责性（conscientiousness）与noncog呈正相关（rg=0.21），与gfu呈弱负相关（rg=−0.11）。神经质与gfu（rg=−0.18）和noncog（rg=−0.17）均呈负相关。这些关联提示不同人格特质与不同认知维度及非认知技能存在特异性遗传重叠。
此外，研究还报告了基因座重叠的例子。例如，gc的第66号位点（先导SNP rs12433109）与scz的第145号位点重叠，该SNP的A等位基因对scz的z统计量为+6.72，对gc为+4.23，即该等位基因同时增加精神分裂症风险和增强晶体知识。这为拮抗多效性提供了单变异层面的例证。
四、结论与意义
研究的主要结论是：神经精神疾病与认知功能之间的遗传关联是高度异质的，不能通过单一的一般认知能力指标来概括。通过多元分解，研究者得以分离出rt、gfu、gcu和noncog四个遗传因子，并发现每种疾病与这些因子的关联在方向和强度上均有不同。这挑战了既往将认知视为统一体的研究结论，提示未来研究应采用领域特异性的方法。研究还发现gc的遗传基础既有与gf共享的成分（其中只有一个位点同时与gc和gf显著相关，位于染色体3上一个包含58个基因的1.2Mb区域），也有独立于rt和gf的成分。组织富集和发育转录组分析进一步支持gfu和gcu在神经生物学基础上的区别，并分别对应早期发育和后期经验积累的不同阶段。
从应用角度看，这些结果对多基因评分的使用具有警示意义：如果根据精神分裂症、双相障碍或ADHD的低多基因风险选择个体，可能会无意中同时选择出在某一认知维度上得分较低的个体。此外，开放性等特质与gc的遗传关联提示，遗传变异可能通过塑造个体寻求和参与知识获取环境的行为倾向来影响晶体知识，这与基因-环境互动的交易模型一致。
本研究的亮点包括：首次对晶体知识进行功效充足的GWAS荟萃分析并报告新位点；发展了在Genomic SEM框架下对多个认知维度和非认知因素进行正交分解的多元GWAS-by-subtraction方法；系统揭示了五种神经精神疾病与不同认知维度间方向和强度各异的遗传关联模式；以及通过组织表达和发育转录组富集分析为gfu和gcu的生物学差异提供了支持证据。研究的局限性包括样本仅限欧洲血统人群，可能限制跨人群普适性；可能存在残余的群体分层混杂；且物理位置相近的位点重叠并不必然意味着功能重叠。本研究通过多维遗传分析揭示了认知功能是一个多系统特征，并为理解精神疾病与认知之间复杂遗传关系提供了新的框架。