一项基于扩散磁共振成像的神经胶质瘤-白质束交互作用三分类系统及其临床意义
作者与发表信息 本研究由胡杰†、鲍洪波†、刘兴†、方胜宇†、闫泽亚、王子涵、张仁武、王瑞阳、蒲婷婷、李超、崔再续、蒋涛和王胤焱共同完成。作者单位包括首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院神经外科、首都医科大学北京神经外科研究所、英国剑桥大学临床神经科学系神经外科剑桥脑肿瘤影像实验室以及北京脑科学与类脑研究中心。该研究于2025年2月13日在线发表在学术期刊 neuro-oncology 上（第27卷，第7期，页码1888-1898）。
学术背景 神经胶质瘤是高度侵袭性的恶性肿瘤，常沿大脑白质束（White Matter Tracts）浸润生长。白质束连接不同脑区，是运动协调、语言和情绪等高级认知功能的神经生物学基础。当胶质瘤累及白质束时，患者临床表现差异巨大：部分患者出现显著的神经功能障碍，而另一些则功能完好；术后功能结局也各不相同。临床观察推测，这些差异可能源于肿瘤与白质束之间相互作用类型和程度的不同，但此前缺乏强有力的证据支持。扩散磁共振成像（Diffusion Magnetic Resonance Imaging, dMRI）及其纤维束追踪技术已成为术前无创可视化白质束的主要方法。先前研究曾基于扩散张量成像将肿瘤引起的白质变化分为四类：移位、水肿、浸润和破坏。尽管该分类符合临床直觉，但其病理学准确性尚未得到验证，且其对功能结局的预测价值也不明确。
因此，本研究旨在填补这些空白，系统研究胶质瘤-白质束相互作用的分类及其临床意义。具体目标包括：利用先进的纤维束追踪技术对肿瘤-白质束关系进行分类；通过神经导航引导下的活检和双重免疫组化染色验证该分类的病理学基础；并整合术前术后功能评估与随访数据，探讨不同肿瘤-白质束类型与胶质瘤病理学特征及患者预后之间的关联。
研究流程详述 本研究为一项回顾性研究，流程主要包括临床数据收集、影像数据处理与分类、病理学验证以及临床结局分析。
1. 研究对象与临床数据收集： 研究纳入了2016年1月至2021年12月期间在首都医科大学附属北京天坛医院神经外科接受首次胶质瘤切除术的患者。纳入标准包括：年龄≥18岁；组织学确诊为原发性胶质瘤；拥有术前dMRI数据；首次手术前未接受过化疗或放疗；患者或其家属提供知情同意。排除标准包括：dMRI数据质量差或无法进行纤维束追踪分析；有脑外伤或其他神经系统疾病史。最终共有360名患者符合标准并被纳入研究。研究获得了北京天坛医院机构审查委员会的伦理批准。系统收集的数据包括：术前临床表现、阳性神经体征、癫痫病史、术后并发症等临床信息；基于影像的肿瘤位置、术前体积、切除范围（Extent of Resection, EOR）；以及基于WHO 2021分类标准的病理学信息，包括肿瘤亚型、组织学分级和关键分子标志物（如IDH、ATRX、p53状态）。
2. 影像数据采集与处理： 术前MRI在3.0T Prisma扫描仪（西门子）上完成。解剖成像包括T1加权和T2加权序列。dMRI数据采用单次激发回波平面成像序列采集（b值=0/1000 s/mm²，30个方向）。 dMRI预处理和纤维束追踪使用QSIPrep平台（版本0.20.0）完成，该平台整合了多种扩散图像处理工具。预处理步骤包括去噪、运动校正、涡流校正、畸变校正、与T1加权图像配准、空间标准化、重采样和梯度方向校正。纤维束追踪则使用MRtrix3软件提供的概率算法生成概率性纤维追踪图。 个体白质束分割使用TractSeg软件完成，该软件采用深度神经网络模型，基于约束球面反卷积估计的纤维方向分布函数峰值，在个体空间内识别出72个不同的白质束。
3. 肿瘤分割与体积计算： 由两名经验丰富的神经外科医生使用MRIcron软件手动勾画术前和术后肿瘤掩模。若两次勾画重叠率超过95%，则采用资历更深医生的结果；若差异大于5%，则由第三位拥有超过10年经验的神经外科医生确定最终分割。基于T2-FLAIR或T1增强图像计算肿瘤体积。切除范围（EOR）计算公式为：EOR = 1 - （术后肿瘤体积 / 术前肿瘤体积）。肿瘤切除分为三级：全切除（Gross Total Resection, GTR, EOR ≥ 0.9）、次全切除（Subtotal Resection, STR, 0.8 ≤ EOR < 0.9）和部分切除（Partial Resection, PR, EOR < 0.8）。
4. 白质束分类： 对每位患者的白质束分类分两步进行。首先，将TractSeg得到的白质束掩模和肿瘤掩模使用FSL线性配准工具共同配准到个体T1结构像。然后，基于两个特征将白质束分为三类：肿瘤区域内是否存在纤维束，以及纤维束的连续性。分类定义如下： * 移位型： 肿瘤浸润区域内无明显纤维束，周围纤维束被肿瘤推移但结构完整。 * 浸润型： 清晰的纤维束被观察到穿越肿瘤浸润区域。 * 破坏型： 肿瘤浸润区域内无明显纤维束，且周围纤维束在形态和连续性上表现出显著破坏。 由两名神经外科医生对所有病例进行独立分类。达成一致则采用该分类；若存在分歧，则由一位超过10年经验的资深神经外科医生做出最终分类决定。两名评分者间的一致性κ值为0.94。
5. 围手术期功能评估： 使用医学研究理事会肌力分级系统评估患者运动功能状态（0-5级，分数越高功能越好）。记录术前1天和术后1周的MRC评分以比较变化。对于涉及皮质脊髓束的病例，还分析了术前术后dMRI纤维束追踪图显示的变化。
6. 组织取样与双重免疫组化染色验证： 在3例患者的肿瘤切除过程中，使用神经导航（Brainlab, Kick2）精确定位取材部位（配准误差<1mm）。获取肿瘤边缘附近区域的组织样本，石蜡包埋切片后进行双重免疫组化染色。使用的抗体为：鼠源抗IDH1 R132H抗体（标记肿瘤细胞，呈棕色）和兔源重组抗MBP抗体（标记白质束髓鞘结构，呈红色）。将dMRI确定的肿瘤-白质束相互作用类型与18个取样点的组织学发现进行比较。
7. 统计分析： 分类变量（如束类型、切除范围、病理分级等）使用卡方检验或Fisher精确检验。连续变量（如年龄、肿瘤体积）使用Wilcoxon秩和检验（两组）或Kruskal-Wallis检验（多组）进行比较，并进行Dunn事后检验。术前术后配对的MRC评分使用Wilcoxon符号秩检验分析。生存曲线采用对数秩检验（Bonferroni校正）分析。使用单变量和多变量逻辑回归分析评估束类型与人口学因素、分子标志物之间的关联。
主要结果详述 1. 患者特征与束类型分布： 在360名患者中，35名（9.7%）被分类为移位型，283名（78.6%）为浸润型，42名（11.7%）为破坏型。破坏型患者的年龄中位数（52岁）显著高于移位型（44岁）和浸润型（42岁）。破坏型组的术前肿瘤体积中位数（71.4 cm³）也显著大于移位型（42.7 cm³）和浸润型（41.4 cm³）。性别分布在三种类型间无显著差异。
2. 束类型与肿瘤病理学的关系： 束类型在不同胶质瘤级别和亚型中分布差异显著。移位型和浸润型在低级别胶质瘤（WHO 2级和3级）中更常见，而破坏型则主要与WHO 4级胶质瘤相关。 在组织学亚型方面，移位型中星形细胞瘤占比最大（62.9%）；浸润型在各亚型中比例相对均匀；破坏型则以胶质母细胞瘤为主（83.3%）。少突胶质细胞瘤主要与浸润型相关（91.3%）。 分子表型分析显示，破坏型束主要与IDH野生型胶质瘤相关（87.2%），该比例显著高于浸润型（28.5%）和移位型（23.5%）。IDH突变型胶质瘤则更常见于移位型和浸润型。多变量回归分析证实，破坏型束是IDH野生型胶质瘤的独立相关因素。
3. 病理学验证结果： 双重免疫组化染色揭示了三种不同的标志物表达模式，与dMRI分类完全对应： * 移位型： 肿瘤细胞（IDH1）阴性（-），白质束（MBP）阳性（+）。对应“肿瘤细胞(-)，束(+)”模式。 * 浸润型： 肿瘤细胞（IDH1）阳性（+），白质束（MBP）阳性（+）。对应“肿瘤细胞(+)，束(+)”模式。 * 破坏型： 肿瘤细胞（IDH1）阳性（+），白质束（MBP）阴性（-）。对应“肿瘤细胞(+)，束(-)”模式。 对3个肿瘤（各类型一例）的全病理切片分析显示，免疫组化结果与dMRI分类完全一致，从病理层面验证了该影像学分类的准确性。
4. 束类型与肿瘤切除范围的关系： 三种束类型在切除范围上存在显著差异。移位型病例实现全切除的比例最高（59.3%），显著高于浸润型（31.4%）和破坏型（34.5%）。移位型比浸润型更可能达到全切除。
5. 束类型与临床功能结局的关系： 在涉及皮质脊髓束的病例中，术前肌力评分显示，破坏型患者的运动缺陷比浸润型和移位型更严重。术后肌力评分显示，浸润型和破坏型患者的评分显著低于移位型。 术前术后配对比较揭示：移位型患者的术后肌力无显著变化；而浸润型和破坏型患者的术后肌力则出现显著下降。 生存分析显示，破坏型患者的生存时间显著短于浸润型患者。移位型与浸润型、移位型与破坏型之间的生存期无统计学显著差异。
结论 本研究提出并验证了一种基于dMRI和先进纤维束追踪算法的胶质瘤-白质束相互作用三分类系统：移位型、浸润型和破坏型。该分类在病理层面得到了双重免疫组化的验证。研究进一步揭示了这些分类与胶质瘤病理特征（分级、亚型、IDH状态）、分子标志物、肿瘤切除范围、术后运动功能以及总体生存期之间存在显著关联。特别是，肿瘤-皮质脊髓束的相互作用类型对术后运动功能有重要影响。这些发现深化了我们对胶质瘤生长、侵袭及其与白质束相互作用的理解，并为基于肿瘤-白质束相互作用类型制定个性化手术策略提供了关键证据和新视角。
研究亮点 1. 首创性验证： 首次通过双重免疫组化染色（IDH1/MBP）在病理学层面直接验证了基于dMRI的胶质瘤-白质束相互作用分类，为这一影像学分类提供了坚实的生物学基础。 2. 临床关联性强： 系统性地将影像学分类与多项关键临床指标（分子病理、切除程度、功能预后、生存）相关联，证明了该分类具有重要的临床预测价值。 3. 指导手术策略： 研究结果对神经外科手术具有直接指导意义。例如，移位型肿瘤更易全切且功能保留好；浸润型肿瘤全切率较低，术后功能下降风险高，需借助术中电刺激等技术进行功能保护；破坏型肿瘤与术前功能缺损和较差生存相关，手术可考虑更积极切除。 4. 方法学整合： 研究整合了先进的dMRI处理流程（QSIPrep, MRtrix3）、自动化白质束分割工具（TractSeg）以及神经导航引导下的精准病理取样，形成了从影像到病理、从术前规划到术后评估的完整研究链条。 5. 揭示生物学内涵： 研究发现不同束类型与IDH突变状态等关键分子特征显著相关，将宏观影像表现与肿瘤的微观分子生物学特性联系起来，有助于理解不同胶质瘤亚型的侵袭行为差异。
其他有价值的内容 研究也讨论了局限性，包括：目前是定性分类，未来需结合FA、MD等定量指标；尚无法通过影像技术判断被浸润的纤维束是否保留功能；本研究为单中心数据，未来需要多中心数据验证。作者建议未来研究应侧重于开发用于评估受影响束功能完整性的功能可视化技术，并进行前瞻性数据收集以确认研究发现。这些讨论为未来研究方向提供了清晰的思路。