本文是一篇综述文章，题为《A review of soluble mediator and cytokine networks linking combination immunotherapy, tumor microenvironment remodeling and skeletal muscle dysfunction》，于2026年8月4日发表于 Frontiers in Immunology 期刊（第17卷，文章编号1883135）。该文由多家中国研究机构联合完成，主要作者包括：吴佳璇（Jiaxuan Wu）和卢颖（Ying Lu）来自沈阳理工大学信息科学与工程学院；韩佳琦（Jiaqi Han）来自北京中医药大学中医学院；穆冰（Bing Mu）、李慧娴（Huixian Li）来自中国医学科学院肿瘤医院麻醉科；于永魁（Yongkui Yu）来自郑州大学附属肿瘤医院胸外科；马爽（Shuang Ma）为沈阳理工大学信息科学与工程学院通讯作者。其中，吴佳璇、卢颖、韩佳琦和穆冰为共同第一作者。该综述系统整合了五种联合免疫治疗方案中可溶性介质和细胞因子网络驱动骨骼肌功能障碍的机制，并提出了整合性的机制与转化框架。
癌症免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），在激活免疫系统方面显示出显著疗效，但单一疗法的效果受限于肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的免疫抑制特性。由此，化疗联合免疫治疗、靶向治疗联合免疫治疗等联合策略成为提升疗效的关键方向。然而，这些联合治疗对骨骼肌生物力学的影响及其潜在机制尚不清晰。骨骼肌占人体质量的40%-50%，不仅构成肌肉骨骼系统的核心组成部分，还通过能量代谢和激素调节等生理过程维持机体稳态。在癌症治疗过程中，骨骼肌易受到化疗药物毒性、免疫治疗引发的炎症以及TME中多种细胞因子（如IL-6和TNF-α）的多效性影响，进而导致肌肉萎缩、力量下降和僵硬等生物力学异常，促进恶病质的发展并降低治疗依从性，形成“肿瘤-肌肉”恶性循环。本文旨在系统阐述五种联合免疫治疗方案如何通过TME重塑驱动骨骼肌功能障碍的可溶性介质与细胞因子网络，并评估传统与新兴生物力学评估方法的早期检测敏感性，整合循证肌肉保护干预策略。
作者首先阐明了TME中免疫生态位（immune ecological niche）的形成与维持机制。TME是由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）组成的动态系统。肿瘤细胞和基质细胞分泌的细胞因子（如IL-6和TNF-α）既可作为激活信号增强免疫细胞活性，也通过趋化因子（如CCL2和CXCL12）形成的浓度梯度招募免疫抑制性细胞，包括调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）。肿瘤细胞还通过下调主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）分子表达和分泌抑制性细胞因子（如TGF-β和IL-10）来逃避免疫攻击。癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）分泌的ECM成分在提供免疫细胞迁移的物理支架的同时，其重塑过程中释放的生长因子也深刻影响免疫应答。此外，作者强调了机械应力作为TME中的重要物理因素，可通过激活细胞内信号通路上调肿瘤细胞表面程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）的表达，从而促进肿瘤免疫逃逸。单细胞测序技术和计算机模拟技术的应用为揭示免疫突触的动态变化和细胞亚群间的相互作用网络提供了有力工具。
作者系统描述了免疫系统与骨骼肌之间复杂交互的三条核心通路。在神经内分泌轴调控方面，交感神经去甲肾上腺素激活β2-肾上腺素能受体诱导CD8+ T细胞释放干扰素-γ（IFN-γ），并激活骨骼肌泛素-蛋白酶体降解通路促进肌肉萎缩；副交感神经α7烟碱型乙酰胆碱受体信号虽能减少巨噬细胞IL-6产生，却矛盾地促进肌肉卫星细胞凋亡。在细胞因子网络方面，IL-6通过JAK/STAT3正反馈环路同时促进Th17分化和抑制成肌细胞分化；TNF-α通过TNFR1/NF-κB通路在TME内促进树突状细胞成熟，却在骨骼肌中触发IRS-1丝氨酸磷酸化而破坏胰岛素依赖性蛋白合成。CAF来源的TGF-β和CCL2既抑制NK细胞毒性又诱导肌肉萎缩。在代谢重编程层面，肿瘤细胞通过Warburg效应产生的大量乳酸一方面经GPR81受体抑制NK细胞mTORC1活性，另一方面经MCT1转运体进入肌肉细胞抑制线粒体氧化磷酸化。CD8+ T细胞的谷氨酰胺代谢重编程与肿瘤细胞形成对微环境中谷氨酰胺的竞争性消耗，抑制肌肉蛋白合成。骨骼肌分泌的肌因子鸢尾素（irisin）通过PPARα介导脂肪组织脂解、促进肿瘤转移并抑制肌生成调节因子肌肉生长抑制素（myostatin）的表达，形成加剧肌肉萎缩的代谢恶性循环。
作者指出，无论具体的联合策略如何，多种保守的TME来源信号级联共同驱动骨骼肌损伤。CAF-TGF-β/SMAD3纤维化信号轴导致ECM过度沉积和组织僵硬；Warburg糖酵解产生的乳酸蓄积造成系统性代谢紊乱；MDSCs和Tregs的协同招募建立局部免疫抑制和肌肉分解代谢微环境；IL-6/TNF-α炎性级联作为肌肉蛋白分解的核心驱动力；myostatin/FOXO3转录程序与泛素-蛋白酶体蛋白水解系统的激活构成肌肉萎缩的终末执行通路；PD-1/PD-L1轴阻断则带来T细胞介导的炎性肌病风险。在此基础上，各联合方案又具有独特的毒性特征：化疗药物顺铂通过氧化应激和线粒体功能障碍损伤肌肉；环磷酰胺通过抑制假性胆碱酯酶延长肌肉麻痹；5-氟尿嘧啶通过影响神经系统间接损害肌肉控制；多柔比星通过活性氧（reactive oxygen species, ROS）过量产生破坏钙稳态和线粒体完整性。靶向治疗中贝伐珠单抗通过抑制血管生成间接影响骨骼肌营养供应，索拉非尼通过调节ERK1/2和GSK3β信号通路及自噬标志物表达诱导肌肉萎缩。基因治疗中腺病毒载体可能引发免疫反应导致载体清除，CRISPR-Cas9系统存在脱靶效应风险。CAR-T细胞治疗具有直接“在靶、脱肿瘤”免疫攻击和细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）介导的系统性代谢风暴的双重毒性。肿瘤疫苗则主要通过适应性免疫激活引起短暂而轻微的肌肉症状。
作者详细阐述了骨骼肌纤维类型的差异化脆弱性。快缩糖酵解型纤维（II型纤维，如趾长伸肌和胫骨前肌）因具有更高的FOXO3活性和对泛素-蛋白酶体降解通路的更大依赖性，更易受到细胞因子介导的萎缩和氧化损伤。相比之下，慢缩氧化型纤维（I型纤维，如比目鱼肌）凭借更强的线粒体抗氧化防御和对STAT3/NF-κB驱动蛋白水解的较低敏感性而表现出更强的抗分解代谢能力。同时，持续的TGF-β和TNF-α信号暴露通过下调Pax7和MyoD等肌生成调节因子，阻断卫星细胞的激活和自我修复功能，使肌肉损伤从急性可逆性损伤转变为慢性进行性消耗。糖皮质激素使用、年龄和性别等临床混杂因素进一步分层了患者对肌肉消耗的个体间脆弱性：老年患者因卫星细胞活性固有受损和“炎症老化”表型而承受更严重的肌肉萎缩；绝经后女性因雌激素保护效应丧失而更易出现细胞因子驱动的肌肉萎缩；接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者面临显著升高的肌毒性风险。
在评估方法方面，作者对传统和新兴的骨骼肌生物力学评估手段进行了批判性比较。手持式测力计（handheld dynamometry）成本低、便携性好，但受操作者主观因素影响且对亚临床肌无力的敏感性不足；双能X射线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）具有低辐射和高可重复性的优势，但无法区分肌内脂肪浸润且对早期功能恶化不敏感；CT通过Hounsfield单位量化肌肉密度反映肌脂肪变性，具有中高早期检测敏感性，但辐射剂量和软件要求限制了其作为频繁监测工具的应用；等速肌力测试（isokinetic testing）可提供速度特异性扭矩测量且灵敏度高，但设备昂贵且需患者充分配合。在这些传统方法中，电阻抗肌电图（electrical impedance myography, EIM）因多项优势而成为高灵敏度平台：其测量在五分钟内完成，无辐射负担，多频信号分析可同时涵盖水肿、纤维化、脂肪浸润和纤维结构等复合组织特征，且可在床旁和家庭环境中进行纵向监测。EIM已成功用于估计小鼠肌肉纤维尺寸，解释方差约90%，在白血病患者免疫治疗早期即可检测到传统方法无法显示的肌肉电特性微小变化。
本文的科学价值在于系统整合了五种联合免疫治疗方案中共享的和方案特异性的骨骼肌毒性信号通路，建立了从TME可溶性介质和细胞因子网络到肌肉分解代谢终末效应通路的完整机制框架。文章将myostatin/FOXO3转录模块、线粒体自噬缺陷和MuRF1/atrogin-1介导的蛋白降解与细胞因子触发的STAT3/NF-κB级联整合为一个协调的调控回路，为理解免疫治疗相关肌肉不良事件的分子基础提供了系统性的理论支持。在转化应用层面，文章提出了分层多模态监测管线用于前瞻性免疫治疗临床试验，整合了结构化抗阻训练、个性化营养补充和抗恶病质药物治疗等循证肌肉保护干预策略，并强调将皮质类固醇累积暴露作为协变量纳入分析以及建立区分免疫性肌炎与类固醇肌病的鉴别诊断标准的必要性。这一整合性的机制与转化框架为推进兼顾强效抗肿瘤免疫与持续骨骼肌完整性的整体肿瘤学照护提供了重要的理论指导与实践方向。