国际Delphi研究确立分化型甲状腺癌手术治疗的“核心结局指标集”（Core Outcome Set, COS）

主要作者及机构
本研究由荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的Daniël J. van de Berg领衔，联合来自欧洲多国的甲状腺外科、内分泌学、核医学等领域的专家团队（包括Menno R. Vriens、Hanneke M. van Santen等），以及荷兰甲状腺患者组织”schildkliernl”的代表共同完成。研究于2025年发表在《Thyroid》期刊第35卷第12期。

学术背景
分化型甲状腺癌（Differentiated Thyroid Carcinoma, DTC）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，全球发病率持续上升。手术是DTC的主要治疗手段，但长期以来缺乏国际统一的术后结局评估标准。现有研究中结局指标报告的高度异质性（如5项系统性综述指出的不一致性问题）严重阻碍了治疗方案的比较和临床指南的制定。在此背景下，研究团队参照核心结局指标集（Core Outcome Set, COS）开发框架，旨在通过国际共识确立DTC手术治疗的标准结局指标集，以规范未来研究和临床实践。

研究方法与流程
研究采用三阶段标准化开发流程：

1. 文献系统评价

   • 检索Medline和Embase数据库（2020-2023年文献），筛选出149项符合条件的研究（含116项回顾性研究、17项系统评价/Meta分析、9项前瞻性研究和7项RCT）。
     
   • 提取521个独特结局指标，经研究管理组归类为38个候选指标。文献筛选由单名研究者（D.J.B.）完成，争议案例由第二研究者（J.P.M.D.）仲裁，以减少偏倚。

2. 两轮国际Delphi调查

   • 专家构成：来自35个国家的125名临床专家（涵盖内分泌科、外科、病理科等）和7名患者代表参与全部两轮调查。
     
   • 共识标准：采用Likert 1-9分量表，定义”共识纳入”需满足：①两组≥70%评分7-9分且<15%评分1-3分，或②单组≥90%评分7-9分；”共识排除”需两组≥70%评分1-3分。
     
   • 首轮结果：38个候选指标中7个达成共识纳入（如复发率、持续性病变、永久性术后甲状旁腺功能减退等），无指标被排除。根据专家建议新增2个指标。
     
   • 次轮结果：新增10个指标达成共识纳入（如生活质量、30天术后死亡率等），1个指标（术前术后白细胞计数）被排除。

3. 国际专家共识会议

   • 52名专家和3名患者代表参与在线会议，对17个初步共识指标进行最终表决。会议采用叙事医学方法，由患者代表先行阐述指标重要性。
     
   • 修订部分指标定义：如将”死亡率”明确为”30天术后死亡率”；”喉返神经麻痹”限定为”手术导致的永久性喉返神经麻痹”等。最终13个指标以≥80%同意率纳入COS。

核心研究成果
最终确立的COS包含13个指标，按OMERACT 2.0框架分为四大类：

1. 死亡相关：30天术后死亡率（精确界定手术直接风险）
   
2. 生命影响：生活质量（患者报告结局）
   
3. 病理生理/临床表现：
   
   • 复发率（反映远期疗效）
     
   • 持续性病变（区分治疗抵抗情况）
     
   • 转移淋巴结位置（N1a vs N1b，影响分期）
     
   • 检出转移淋巴结数量（手术彻底性指标）
     
   • 术后甲状腺球蛋白水平（生化治愈标志）
     
   • 手术完整性（R0切除评估）
     
4. 不良事件：
   
   • 手术致永久性喉返神经麻痹（建议以1年为永久性标准）
     
   • 永久性术后甲状旁腺功能减退
     
   • 30天术后并发症发生率
     
   • 邻近器官意外损伤（限定气管、大血管等颈部结构）
     
   • 非计划再手术率
     

数据亮点
- Delphi调查显示关键指标的高共识度：复发率（专家87%/患者100%）、持续性病变（94%/89%）、永久性喉返神经麻痹（84%/78%）。
- 患者代表特别强调生活质量（100%评分7-9分）和永久性吞咽困难（100%）的重要性，促使这些指标最终入选。

研究价值与创新性
1. 方法学创新：
- 严格遵循COMET倡议标准，整合GRADE工作组建议，首次在甲状腺外科领域实现患者-专家双视角共识。
- 开发针对患者代表的”通俗化问题表述”（经3名非专业人士预测试验证），确保患者有效参与。

1. 临床应用价值：

   • 解决既往研究结局指标碎片化问题（如5项Meta分析涉及的521个不同指标），为未来临床试验提供可比性框架。
     
   • 明确定义争议点：如建议喉返神经损伤排除肿瘤侵犯的故意神经切除，术后观察期设为1年（优于传统6个月标准）。
     

2. 局限性与未来方向：

   • 地域偏倚：78%参与者来自欧美，尽管通过非洲头颈学会（AFHNS）扩大邀请，亚非代表仍不足。
     
   • 需进一步开展指标定义标准化工作（如”手术完整性”的具体评估方法），建议参照COSMIN指南开发测量工具。
     

结论
本研究建立的DTC手术COS是首个经国际多学科共识的结局标准集，其创新性体现在：
(1) 整合外科疗效、功能保留和患者体验三维度指标；
(2) 采用改良Delphi流程强化患者参与；
(3) 通过精确化定义（如”30天”时间窗）提升临床实用性。研究团队建议将该COS纳入未来临床试验方案设计，并作为医院质量评估的基准指标。下一步将聚焦指标操作化定义和测量工具的标准化开发。

（注：本文中专业术语首次出现时保留英文原词，如Core Outcome Set (COS)、Differentiated Thyroid Carcinoma (DTC)、Delphi等）