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主要作者及研究机构

该研究由Pingping Lai、Guolin Miao、Yinqi Zhao、Yufei Han等多名作者共同完成，主要研究机构包括北京大学心血管研究所、北京大学第三医院、中国医科大学盛京医院等。该研究于2025年发表在《Nature Communications》期刊上。

学术背景

研究聚焦于代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD, Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease），这是全球最常见的慢性肝病之一，影响约30%的普通人群。MAFLD是代谢综合征的肝脏表现，其特征是肝脏脂质过度积累，可能从单纯性脂肪肝发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH, Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis），并进一步发展为纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC, Hepatocellular Carcinoma）。尽管FDA最近批准了一种甲状腺激素受体激动剂用于治疗MASH，但由于MAFLD病因和病理的异质性和复杂性，开发新的治疗药物成为当务之急。

研究团队此前发现，清道夫受体A类成员3（SR-A3, Scavenger Receptor Class A Member 3）在代谢疾病中发挥重要作用，但其与MAFLD的关系尚未被明确。因此，本研究旨在探讨SR-A3在MAFLD中的作用及其分子机制，为MAFLD的治疗提供新的靶点。

研究流程

研究分为多个步骤，包括动物模型构建、基因编辑、分子机制探索以及药物干预实验。

1. 动物模型构建
   研究使用叙利亚金仓鼠（Syrian Golden Hamster）和ob/ob小鼠作为实验对象。通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建SR-A3基因敲除（SR-A3−/−）仓鼠模型，并通过腺相关病毒8（AAV8, Adeno-Associated Virus 8）在仓鼠肝脏中过表达人类SR-A3（hSR-A3）。此外，研究还使用了高脂高胆固醇饮食（HFHCD, High-Fat-High-Cholesterol Diet）和蛋氨酸胆碱缺乏饮食（MCDD, Methionine-Choline-Deficient Diet）诱导MAFLD模型。

2. 基因编辑与表达分析
   通过RNA测序和蛋白质印迹（Western Blot）技术，检测SR-A3在MAFLD患者和动物模型中的表达水平。结果显示，MAFLD患者和动物模型的肝脏中SR-A3表达显著降低。

3. 分子机制探索
   研究发现，SR-A3通过抑制XIAP（X-Linked Inhibitor of Apoptosis）介导的PTEN（Phosphatase and Tensin Homolog）泛素化和降解，进而抑制AKT（Protein Kinase B）的过度激活，从而保护肝脏免受脂质积累的损害。研究还通过RNA干扰实验和共免疫沉淀（Co-IP, Co-Immunoprecipitation）技术验证了SR-A3、XIAP和PTEN之间的相互作用。

4. 药物干预实验
   研究使用PTEN激动剂Oroxin B和降脂药物依折麦布（Ezetimibe）进行药物干预实验。结果显示，依折麦布通过抑制AKT活性显著改善了SR-A3−/−仓鼠的代谢异常和肝脏脂肪变性。

主要结果

1. SR-A3表达与MAFLD的关系
   研究发现，MAFLD患者和动物模型的肝脏中SR-A3表达显著降低，且SR-A3的表达水平与MAFLD的严重程度呈负相关。

2. SR-A3基因敲除对代谢的影响
   SR-A3−/−仓鼠在普通饮食条件下表现出高脂血症、高血糖、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。在HFHCD或MCDD饮食条件下，SR-A3−/−仓鼠的代谢异常进一步加剧。

3. SR-A3的分子机制
   SR-A3通过抑制XIAP介导的PTEN泛素化和降解，进而抑制AKT的过度激活，从而保护肝脏免受脂质积累的损害。研究还发现，SR-A3的缺失导致PTEN蛋白水平下降，AKT磷酸化水平升高，进而促进肝脏脂质合成。

4. 药物干预效果
   依折麦布通过抑制AKT活性显著改善了SR-A3−/−仓鼠的代谢异常和肝脏脂肪变性，而Oroxin B仅部分逆转了这些表型。

结论

本研究首次揭示了SR-A3在MAFLD中的关键作用，阐明了其通过XIAP/PTEN/AKT轴调控肝脏脂质代谢的分子机制。研究结果表明，SR-A3是维持肝脏代谢稳态的重要分子，为MAFLD的治疗提供了新的靶点。此外，依折麦布作为一种具有降脂和AKT抑制双重作用的药物，展现出对MAFLD的显著治疗效果。

研究亮点

1. 重要发现
   研究首次揭示了SR-A3在MAFLD中的保护作用及其分子机制，为MAFLD的治疗提供了新的思路。

2. 方法创新
   研究通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了SR-A3−/−仓鼠模型，并通过AAV8介导的基因过表达技术验证了SR-A3的功能。

3. 应用价值
   研究结果表明，依折麦布作为一种现有的降脂药物，可能成为治疗MAFLD的有效药物，具有重要的临床应用价值。

其他有价值的内容

研究还探讨了SR-A3在脂肪组织中的作用，发现SR-A3的缺失导致脂肪细胞肥大和炎症反应加剧，进一步揭示了SR-A3在全身代谢中的广泛作用。此外，研究还提出了AAV基因疗法在MAFLD治疗中的潜在应用，尽管其安全性仍需进一步验证。