骨关节炎：从“关节磨损”到“全身性疾病”的范式转变

本文是一篇发表于 Nature Reviews Rheumatology 的综述文章（Review Article），旨在系统性阐述并推动将骨关节炎（Osteoarthritis， OA）视为一种“全身性疾病”而非局限于关节的退行性病变的范式转变。文章由来自美国、挪威等多个顶尖研究机构的学者共同撰写，包括Kelsey H. Collins（加州大学旧金山分校）、Ida K. Haugen（迪亚康海默特医院/奥斯陆大学）、Tuhina Neogi（波士顿大学）和Farshid Guilak（华盛顿大学圣路易斯分校）等。

核心论点阐述

1. 打破历史观念：从局部的“软骨磨损”到全身的代谢-炎症网络失调 文章开篇即指出，历史上OA被狭隘地理解为由衰老导致的、不可避免的关节软骨“磨损”（wear-and-tear）。这种观念导致研究和治疗策略长期聚焦于单个关节（如膝关节）或关节内单一组织（如软骨），忽视了肥胖、代谢紊乱、遗传、性别差异等全身性风险因素。作者强调，大量临床和临床前证据表明，OA不仅是一种关节疾病，更是一种涉及全身代谢、免疫和内分泌系统相互作用的“全身性疾病”。全身性因素（如脂肪组织分泌的激素、炎症因子）可以驱动关节病变，而关节本身的病理变化和疼痛反过来又能加剧全身性合并症（如心血管疾病、代谢综合征），形成恶性循环。这一根本性的视角转变，有助于解释为何大量针对单一关节组织或通路的药物在临床前研究中有效，却在临床试验中屡屡失败。

• 论据支持：文中引用多项研究数据佐证此观点。例如，肥胖与OA的关联性远超单纯机械负荷的解释；脂肪组织分泌的瘦素（leptin）等脂肪因子，被证明在动物模型中足以诱导OA，且独立于体重；临床数据显示，肥胖者不仅下肢关节OA风险高，手部OA的疼痛也与全身脂肪因子水平相关。此外，文章指出大多数OA患者（59–87%）同时患有一种或多种其他慢性疾病，如肥胖、2型糖尿病等，这凸显了OA作为全身性疾病的一部分，与其他疾病共享病理生理基础。

2. 临床试验失败的反思与新策略：患者内型分型与系统性疾病视角 文章深入剖析了目前OA领域缺乏获批的疾病修饰药物（Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs, DMOADs）的困境。作者认为，失败原因之一是将OA视为单一的、“千篇一律”的疾病，并试图用一种药物（如针对TNF, IL-1, IL-6等单个炎症因子的生物制剂或基质金属蛋白酶抑制剂）治疗所有患者。然而，OA更可能是一个由不同内在病理机制（内型，endotype）驱动的、最终导致相似关节结构和疼痛终点的“综合征”。这些内型可能由不同的主导因素驱动，如机械损伤、遗传风险、代谢紊乱或衰老相关炎症。因此，临床试验的失败可能源于没有将正确的药物（针对特定通路）用于正确的患者（具有该通路驱动的内型）。未来成功的关键在于进行患者内型分型，识别出对特定靶向治疗可能有效的人群。

• 论据支持：文章回顾了多项靶向炎症因子（TNF， IL-1β， IL-6）的临床试验，指出它们规模小、周期短，且未对入组患者进行内型筛选。相比之下，在针对心血管疾病的大规模长期试验（如CANTOS试验中的卡那单抗，LODOCO2试验中的秋水仙碱）的事后分析中发现，使用这些系统性抗炎药物显著降低了关节置换手术的风险，这强烈提示系统性炎症在OA进展中的关键作用，并证明了在更大队列、更长时间尺度上研究系统性治疗策略的潜力。此外，文章提到针对代谢通路的药物（如GLP-1受体激动剂司美格鲁肽、二甲双胍）在OA临床试验中展现出改善疼痛的潜力，进一步支持从代谢角度理解OA这一全身性疾病。

3. 研究方法的革新：迈向更贴近临床现实的模型与技术 文章批判了当前临床前研究模型的局限性。传统的OA研究，尤其是在动物模型中，往往使用年轻雄性动物、关注单一关节、在疾病晚期评估结构损伤，这与OA临床人群（以中老年、女性为主、常伴有多关节受累和多种合并症）的现实严重不符。这种“模型-临床”脱节是转化失败的另一个重要原因。作者呼吁并展望了研究方法的革新方向，包括开发能更好模拟人类疾病复杂性的模型，如：纳入年龄、性别、肥胖等风险因素的动物模型；研究多关节OA；关注早期OA的生物标志物和疼痛机制；利用“芯片关节”（joint-on-a-chip）、类器官等体外模型整合多种组织类型和信号通路。同时，强调需要在动物模型中更全面地评估疼痛行为，因为OA的核心症状是疼痛，而疼痛与结构损伤的机制并非完全重叠。

• 论据支持：文章举例说明，即使在经典的手术诱导OA小鼠模型中，雌雄小鼠的疼痛敏感性与结构损伤严重程度可能并不平行，提示需要独立评估疼痛和结构终点。文章还介绍了利用空间转录组学、空间蛋白质组学等新技术，可以解析关节内不同细胞和组织如何响应系统性信号，从而更精确地定位治疗靶点。这些技术进步将帮助研究者从整体生物体的角度，而非孤立关节的角度，来理解OA。

4. 性别差异与系统性因素的深度解析 文章专门讨论了OA在女性中患病率更高、症状更重这一现象，并指出这不能仅用性激素差异来解释。作者提出，需要从更广泛的“性别生物学变量”角度来理解，包括染色体效应、细胞内在差异以及系统性循环因子（如蛋白质、代谢物）的性别二态性。例如，新近研究发现与X染色体失活相关的Xist核糖核蛋白能驱动女性的固有免疫反应，这可能与OA的性别差异病理机制有关。理解这些非激素依赖的性别差异，对于开发更精准、更具性别针对性的治疗策略至关重要。

• 论据支持：文章引用研究指出，软骨细胞在青春期前就表现出性别二态性，且卵巢切除术并不能完全模拟绝经后女性的OA自然进程，提示存在性激素以外的驱动因素。未来的研究需要测量并分析血清和滑液中性别二态的循环因子，探究其在肥胖、衰老等OA风险因素下的变化，从而深入理解性别在系统性OA中的作用。

5. 对未来研究的展望与关键问题 在结论部分，文章不仅总结了观点，更提出了未来研究的路线图和关键科学问题。作者强调，应将OA视为一个理解多器官衰老的模型。未来的研究应整合多层次、无偏倚的数据（如血清、滑液的多组学分析），采用机器学习等工具进行数据整合与模式识别，以发现新的生物标志物和治疗靶点。同时，需要设计能够评估OA对全身其他器官系统（如心血管、大脑、脂肪组织）影响的临床前和临床研究，明确其双向因果关系。

• 关键问题列举：文章在文末以专栏形式列出了未来研究的八大方向性关键问题，例如：OA是否是一种产生关节症状的全身性疾病？哪些关节细胞对系统性信号敏感？疼痛与结构损伤的关系是什么？如何利用失败临床试验的数据来理解OA的系统性机制？等等。这些问题为整个领域指明了具体的研究路径。

文章的价值与意义 这篇综述具有重要的学术引领价值。它系统性地批判了OA研究的传统范式，整合了大量跨学科证据，构建了一个将OA重新定义为“全身性疾病”的强有力理论框架。这不仅为解释既往临床试验的失败提供了新视角，更重要的是为未来的基础研究、转化研究和临床实践开辟了全新的方向。文章倡导从“整体患者”出发，综合考虑疼痛、功能、合并症和全身性风险因素，这有望催生出更有效的个体化预防和治疗策略，最终改善全球数亿OA患者的生活质量。通过将OA研究置于代谢疾病和衰老研究的更广阔背景下，本文也旨在提升OA领域的学术地位，使其从借鉴其他领域成果的“追随者”，转变为对抗慢性疾病和促进健康老龄化的“领导者”。