本研究由中国的Zhijie Luo、Tingting Zhang、Penglu Wang等学者共同完成，通讯作者为Xinzhi Wang和Jun Liu，研究团队来自中国药科大学天然药物国家重点实验室。该成果发表于Chemical Research in Toxicology期刊（2025年38卷，193-205页）。
该研究聚焦于系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）的免疫代谢调控机制。SLE是典型的自身免疫性疾病，以多系统炎症损伤和狼疮肾炎（Lupus Nephritis, LN）为主要特征，现有治疗方案存在特异性不足或成本高昂等问题。此前研究发现，V-结构域Ig抑制性T细胞激活因子（V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation, VISTA）缺陷会加速狼疮模型小鼠疾病进展，但VISTA如何通过代谢重编程影响SLE发展的机制尚未阐明。
研究团队关注到T细胞代谢重编程在SLE中的核心作用：患者T细胞呈现脂质合成增强、糖酵解亢进等特征，其中溶血卵磷脂（lysophosphatidylcholine, LPC）作为促炎脂质在SLE患者血清中显著升高，且能协同激活CD4+ T细胞上调CD40配体（CD40 ligand, CD40L）表达。基于此，本研究旨在揭示VISTA通过LPC/CD40L通路调控SLE发展的分子机制，并评估流感药物巴洛沙韦酯（baloxavir marboxil, BXM）作为VISTA小分子激动剂的治疗潜力。
研究对象：野生型（WT）与VISTA敲除（KO）小鼠的CD4+ T细胞
样本量：每组6-8只小鼠
关键实验：
- 非靶向代谢组学分析：采用UHPLC-Triple TOF技术检测激活48小时的CD4+ T细胞代谢物。通过正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）和火山图筛选差异代谢物。
- 酶基因表达检测：qRT-PCR分析LPC代谢关键酶（cPLA2、LP-PLA2等）及乳糖神经酰胺代谢酶（β-1,4半乳糖基转移酶）的mRNA水平。
- 功能验证：ELISA检测细胞上清中LPC和可溶性CD40L（sCD40L）含量，Western blot分析CD40L蛋白表达。
代谢组学结果显示：
- VISTA KO组CD4+ T细胞的LPC水平显著升高（VIP>1.0，p<0.05），涉及甘油磷脂代谢通路改变（KEGG富集分析）
- LP-PLA2（脂蛋白相关磷脂酶A2）mRNA表达增加3.2倍（p<0.01），推动LPC合成
- CD40L蛋白表达和sCD40L分泌量较WT组分别增加2.8倍和2.5倍（p<0.001）
- 外源性LPC处理可重现CD40L上调效应，证实该通路因果性
在cGVHD模型中：
- 肾脏保护：BXM组尿蛋白下降67%（p<0.001），肾小球炎症评分改善至接近正常
- 自身抗体抑制：血清抗dsDNA抗体和IgG分别降低58%和62%（p<0.01）
在MRL/lpr模型中：
- 免疫调节：BXM组脾脏pDC比例减少45%（p<0.01），CD4+ T细胞表面VISTA表达增加2.1倍
- 分子机制：肾脏中LP-PLA2和CD40L mRNA分别降低54%和61%，非经典NF-κB通路关键蛋白p52减少48%
本研究首次阐明了VISTA-LPC-CD40L轴在SLE中的核心作用：
1. 科学发现：揭示VISTA通过抑制LP-PLA2介导的LPC合成，进而下调CD40L表达和非经典NF-κB通路激活，这一机制为SLE的免疫代谢调控提供了新视角。
2. 转化医学：证实抗流感药物BXM作为VISTA激动剂能显著改善狼疮模型症状，其口服给药的优势为临床转化奠定基础。
3. 治疗策略：提出靶向脂质代谢（特别是LPC/CD40L通路）的SLE治疗新思路，克服现有生物制剂成本高、给药不便的局限性。
这项研究为SLE的精准治疗提供了新靶点和候选药物，相关发现已申请专利保护（支持信息中提及），后续临床前评估正在推进中。