研究报告

这篇学术论文发表于《International Journal of Infectious Diseases》杂志，刊号为93 (2020) 367–374，作者包括Hongxing Dang, Jing Li, Chengjun Liu, Feng Xu等，分别来自重庆医科大学附属儿童医院儿童重症监护室教育部重点实验室、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心、中国儿童重大疾病国际科技合作研究基地、重庆市儿童感染与免疫重点实验室。论文在线发表于2020年，DOI为10.1016/j.ijid.2020.02.035。

背景与研究目标

手足口病（HFMD）是一种由肠道病毒（如EV-A71或Coxsackievirus A16）引起的传染病，在中国和东南亚地区的流行已持续多年。虽然多数病例表现为轻症，但部分病例由于急性中枢神经系统（CNS）损伤，可导致严重并发症，如脑干脑炎、神经源性肺水肿（NPE）及心肺衰竭，最终导致高病死率，尤其在年龄较小的儿童中。神经源性肺水肿的发病机制与中枢神经系统的损伤及交感神经系统的持续过度激活密切相关。尽管如此，目前尚无针对EV-A71引发的严重手足口病的特效治疗方法。

Chromogranin A（CHGA，促肾上腺髓质素A）是一种由神经内分泌系统分泌的酸性糖蛋白，与交感神经活性密切相关，可作为评估此类患者病情及预后的一种潜在生物标志物。本研究旨在探讨CHGA在严重手足口病儿童中的水平与疾病转归的关系，以及其是否可作为病死率预测的独立风险因子。

研究方法与过程

研究对象

研究对象为2014年6月至2019年3月期间收治于重庆医科大学附属儿童医院PICU的患有严重手足口病的儿童，共筛选了276名患者，最终纳入分析的有111名儿童。纳入标准依据WHO及中国官方指南，主要包括临床症状（如中枢神经系统表现），排除标准包括已处于HFMD第四期（NPE或肺出血）、既往确诊的内分泌肿瘤、心肺功能衰竭等。

数据采集

所有样本均在入PICU后12小时内采集静脉血，用于测定血清CHGA、去甲肾上腺素、乳酸、D-二聚体、白细胞计数等，实验采用商业化ELISA试剂盒。PICU入院后每位患者的严重程度使用PRISM-III评分进行评估；心血管失败程度使用CV-SOFA评分。对HFMD的病毒病因鉴定采取实时RT-PCR检测。

数据分析流程

数据分析采用SPSS 20.0，包括Kolmogorov-Smirnov正态性检验、曼-惠特尼U检验、Spearman相关分析、线性回归建模以及Logistic回归分析。ROC曲线分析用以评估CHGA水平预测病死率的敏感性及特异性。

研究结果

患者特征

最终纳入的111例患者中，23例死亡（病死率为20.7%），死者中5例在24小时内死亡，所有患者的中位年龄为25个月，入院时CHGA水平中位值为206mg/L。死亡患者的CHGA水平显著高于存活组（434.8 mg/L vs 183.3 mg/L，P<0.001）。此外，死亡组的乳酸、CK-MB、去甲肾上腺素、血糖及PRISM-III评分均显著高于存活组。

CHGA与实验指标及疾病严重程度的关系

研究发现CHGA水平与去甲肾上腺素、血糖、乳酸和白细胞计数显著正相关（P值分别为0.001、0.003、0.009和0.039）, 且与PRISM-III评分具有较强相关性（r = 0.748，P<0.0001）。将胃肠道炎症相关因子如高敏C反应蛋白（H-CRP）或D-二聚体纳入回归模型后发现，它们与CHGA水平并无显著相关性。

CHGA与NPE、EV-A71感染及CV-SOFA评分的关系

发展为NPE的40例患者CHGA水平显著高于非NPE患者（385 mg/L vs 161 mg/L，P<0.0001）；EV-A71阳性患者（占总人数的52.3%）的CHGA水平也显著高于其他患者（340.6 mg/L vs 150.5 mg/L，P<0.0001）。此外，CV-SOFA评分>3的患者的CHGA水平显著高于CV-SOFA≤3者（395.6 mg/L vs 167.7 mg/L，P<0.0001）。

病死率预测建模

Logistic回归分析显示，入院时的高血清CHGA水平、血糖值和PRISM-III评分是14天病死率的独立预测因子。ROC曲线分析表明CHGA（截断值339.6 mg/L）预测病死率的敏感性为82.6%，特异性为87.5%，AUC为0.880，与PRISM-III评分（AUC=0.912）效果相当，但显著优于血糖和年龄。

研究结论

研究发现，CHGA水平可作为评估手足口病病情及预后的关键指标。其显著升高与神经源性肺水肿及肠道病毒A71感染密切相关。CHGA作为一个稳定的蛋白质生物标志物，在PICU入院初期的采集和检测对于判断病情进展和优化患者管理具有重要意义。此外，与血糖值及PRISM-III评分结合可更全面地预测病死率升高的风险。

研究意义与亮点

这项研究通过结合临床生物标志物与综合评分体系，为严重手足口病的早期干预及风险分层提供了新的视角。CHGA能客观反映交感神经系统的活动水平，是一种独特且实际可行的评估工具。虽然研究样本量有限，但其结果具有重要的临床指导意义，并为进一步探索相关病理机制和检测体系的改进奠定了基础。

此次研究的创新点在于首次明确了CHGA在严重手足口病中的预后价值，提出可通过其水平变化识别高危患儿并及时干预。同时，表明CHGA相比传统指标如去甲肾上腺素具有优势，为潜在的治疗靶点研究提供了方向。然而，未来仍需在更大规模样本中验证结果，研究其与多种心肺并发症的动态关系，并进一步探索CHGA的具体病理生理作用及机制。