抗血管生成药物增强癌症免疫治疗的机遇与挑战

本文由Dai Fukumura（麻省总医院Edwin L. Steele实验室）、Jonas Kloepper（瑞士洛桑大学医院）、Zohreh Amoozgar和Rakesh K. Jain（哈佛医学院）等学者合作撰写，发表于Nature Reviews Clinical Oncology 2018年5月刊。文章系统探讨了抗血管生成药物与免疫治疗联合应用的潜力、机制及临床转化挑战，旨在为改善癌症治疗策略提供理论依据。

核心观点与论据

1. 肿瘤血管异常与免疫抑制微环境的关系

肿瘤血管的结构和功能异常（如渗漏、迂曲、低氧）是实体瘤的普遍特征，由促血管生成因子（如VEGF、Angiopoietin-2）过度表达驱动。这种异常导致：
- 免疫细胞浸润受阻：血管通透性增加和黏附分子（如ICAM1、VCAM1）下调，限制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的肿瘤内聚集。
- 免疫抑制细胞招募：VEGF和Ang-2通过诱导调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSC）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的募集，形成免疫抑制性微环境。
- 代谢压力：低氧和酸性环境进一步抑制免疫细胞功能，促进肿瘤进展。
证据：临床前模型显示，抗VEGF治疗可短暂恢复血管正常化，提高T细胞浸润（如Huang et al., 2012）。

2. 血管正常化窗口的机制与调控

抗血管生成药物的剂量和时间窗是关键：
- 低剂量抗VEGF治疗（如贝伐珠单抗）可修剪未成熟血管，增强血管周细胞覆盖，改善血流灌注和氧合，延长免疫治疗窗口。
- 高剂量抗VEGF治疗可能过度修剪血管，加剧缺氧和纤维化，反而促进免疫抑制。
证据：胶质母细胞瘤患者中，低剂量贝伐珠单抗（<3.6 mg/kg/周）联合化疗的生存获益优于高剂量（Levin et al., 2015）。

3. Ang-2/VEGF双通路抑制的协同效应

Ang-2与VEGF在肿瘤免疫逃逸中具有互补作用：
- Ang-2的免疫调节作用：通过破坏内皮细胞-周细胞连接、促进Treg和MDSC募集，加剧免疫抑制。
- 双靶点抑制的优势：在胶质瘤和乳腺癌模型中，同时阻断VEGF和Ang-2可延长血管正常化窗口，并重编程TAM向促炎M1表型转化。
证据：双特异性抗体A2V（抗VEGF/Ang-2）联合PD-1抑制剂显著增强抗肿瘤免疫（Schmittnaegel et al., 2017）。

4. 免疫检查点抑制剂（ICB）与抗血管治疗的联合潜力

• ICB的血管正常化作用：抗PD-1/CTLA-4治疗可通过激活Th1细胞间接改善血管功能。
  
• 耐药机制：抗血管治疗可能上调PD-L1表达，提示需联合ICB以克服适应性耐药。
  证据：肾细胞癌（RCC）II期试验显示，抗PD-1药物（如纳武利尤单抗）联合阿昔替尼（抗VEGFR TKI）可提高客观缓解率（Amin et al., 2015）。
  

5. 临床转化挑战与未来方向

• 剂量优化：需个体化调整抗血管药物剂量以避免过度血管修剪。
  
• 生物标志物开发：循环Ang-2水平或可预测ICB疗效（Wu et al., 2017）。
  
• 联合策略扩展：靶向其他通路（如肾素-血管紧张素系统）或可进一步改善血管正常化。
  

科学价值与应用意义

本文提出了“血管正常化”作为改善免疫治疗疗效的新范式，强调：
1. 机制创新：揭示了VEGF/Ang-2双通路在免疫微环境调控中的协同作用。
2. 临床指导：为联合疗法的剂量、时序设计提供依据，尤其对低免疫原性肿瘤（如胶质瘤、胰腺癌）具有潜在突破意义。
3. 转化医学桥梁：现有抗血管药物（如贝伐珠单抗）的重新利用可加速临床验证。

亮点总结

• 多靶点协同：首次系统阐述VEGF与Ang-2在免疫抑制中的交叉调控网络。
  
• 剂量依赖性效应：明确低剂量抗血管治疗的免疫调节优势。
  
• 跨学科整合：结合血管生物学、免疫学和临床肿瘤学，为联合治疗奠定理论基础。
  

本文为癌症免疫治疗的优化提供了关键路线图，其观点已被多项后续临床试验（如NCT02141295）采纳，推动了个体化治疗的发展。