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本文的主要作者为Satyanarayana Achanta和Sven-Eric Jordt，作者分别隶属于Duke University School of Medicine的麻醉学系(Department of Anesthesiology)、药理学及癌症生物学系(Department of Pharmacology and Cancer Biology)、以及Yale University School of Medicine的精神病学系(Department of Psychiatry)。此文发表于《Annals of the New York Academy of Sciences》，最终版本发布于2020年11月，题为“Transient Receptor Potential (TRP) Channels in Pulmonary Chemical Injuries and as Countermeasure Targets”。
论文的主题集中于研究短暂受体电位离子通道(transient receptor potential, TRP)在化学性肺部损伤中的作用机制及这些离子通道作为潜在医疗干预靶点的可能性。作者综述了TRP通道在多种化学威胁剂引发的肺部病理生理过程中的作用，详细讨论了TRP通道特别是TRPA1、TRPV1和TRPV4的功能。文章的关键目标是揭示TRP通道在肺损伤生成和治疗中的潜在作用及其作为广谱医疗对策的应用价值。
化学威胁剂，包括氯气(Chlorine)、硫糠醛(Sulfur Mustard)和催泪气体(Tear Gas)，因其在工业和军事领域的广泛使用，以及潜在的恐怖主义利用方式，被视为重大的公共健康威胁。像氯气这种具有极强毒性的化学物质，自第一次世界大战以来一直被用作化学武器。其暴露不仅会引发急性肺损伤(Acute Lung Injury, ALI)，还可导致慢性肺部疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。尽管如此，大多数化学威胁剂至今缺乏可以针对性的解毒剂。
支持证据：文献中列举了氯气、硫代芥子气等威胁剂对肺部组织的损害机制，包括氧化应激、钙离子稳态破坏、以及上皮屏障完整性受损等。此外，作者提到了一些严重事故实例，如2005年南卡罗来纳州Graniteville火车脱轨导致的氯气泄漏事故。
TRP通道是一类非特异性阳离子通道，广泛分布于动物组织的细胞膜上。这些通道对多种刺激(如化学分子、机械力、温度等)具有敏感性，在维持钙离子稳态及感知痛觉、温度等过程中起重要作用。
在呼吸系统中，TRP通道对一系列关键生理过程（如咳嗽反射、黏液纤毛清除、神经源性炎症等）及病理学反应（如支气管收缩、肺水肿及慢性炎症等）具有调控能力。其中，TRPA1、TRPV1和TRPV4在气道中最为活跃。
支持证据： - TRPA1和TRPV1表达于三叉神经C-纤维末梢，可感知有害刺激并激发咳嗽反射。 - TRPV4主要分布于肺部血管内皮，通过调控钙离子浓度上升而影响肺通透性及水肿形成。 - 重复暴露于内外源性激动剂如活性氧物质会导致TRP通道过度激活，加剧慢性肺病。
论文深入分析了TRP通道在不同化学威胁剂引发肺损伤中的机制。例如：
氯气暴露： - 氯气与呼吸道黏液反应生成次氯酸(HOCl)，激活TRPA1通道。与TRPA1缺失的小鼠相比，正常小鼠在暴露HOCl后表现出更强烈的呼吸抑制和疼痛行为。 - TRPV4也参与了由氯气引发的肺部炎症及水肿。抑制TRPV4活性的小鼠肺部保护作用显著增加。
催泪气体暴露： - 含有苯乙烯的催泪气体，如CS和CN，通过发挥电亲性质，与TRPA1通道共价结合，诱发咳嗽及黏液分泌过多。 - Capsaicin（辣椒素，OC催泪剂的主要成分）通过作用于TRPV1通道强烈诱发疼痛及咳嗽反射。
硫代芥子气及其他毒性化学物质： - 硫代芥子气通过对TRPA1的直接化学修饰引发呼吸道损伤，而TRPV4则因肺通透性增加与水肿形成相关。
支持证据： - 作者通过引用小鼠模型、离体体外试验及化学药理学研究，展示了化学威胁剂对上述通道的特异调控及其在肺损伤形成中的重要性。
作者详述了TRPA1和TRPV4拮抗剂在治疗化学性肺损伤中的潜力。例如： - GSK2220691和GSK2337429a是两种基于TRPV4靶点的小分子拮抗剂，在氯气诱导的急性肺损伤模型中表现出较好的治疗效果。 - HC-030031（针对TRPA1）在小鼠实验中减少了氧化损伤，并改善了呼吸功能。
作者指出，尽管已有多个临床实验，但大部分TRP拮抗剂尚未正式上市或获批。然而，通过BARDA计划和FDA动物规则，未来几年可能填补这一空白。
这篇论文系统性地总结了TRP通道在化学性肺损伤中的作用机制，并提出了具有前瞻性的治疗策略。其贡献在于： 1. 提供了将TRP拮抗剂作为广谱解毒剂的理论基础。 2. 强调了TRP通道在急性炎症、肺水肿和肺部病理改建中的重要性。 3. 为未来开发针对毒性化学威胁剂的医疗对策提供了新的方向。
作者通过全面的文献综述，阐明了TRP通道特别是TRPA1和TRPV4在化学威胁剂引起的肺损伤中的中心作用，并提出相关拮抗剂作为潜在的医疗解决方案。尽管当前多数研究仍停留在动物实验和早期临床阶段，其研究内容在人类化学中毒事件防范和治疗领域具有极大的意义。