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STING1通过Akt/GSK3β/β-catenin通路靶向MYH9驱动脂肪生成的新机制

1. 研究团队与发表信息
本研究由兰州大学第一医院内分泌科的关聪慧、杨宽、马成旭等团队完成，通讯作者为唐旭磊。论文于2025年1月16日在线发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》（BBRC）期刊，卷749，文章编号151352。

2. 学术背景
肥胖已成为全球性健康危机，与2型糖尿病、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等代谢性疾病密切相关。脂肪组织的异常扩张源于脂肪生成（adipogenesis）和脂质积累的失调，而这一过程受多种转录因子和信号通路调控。STING1（Stimulator of Interferon Response cGAMP Interactor 1）此前被认为是先天免疫适配蛋白，通过识别DNA激活干扰素反应。近年研究发现，STING1在糖脂代谢中具有独立于免疫功能的调控作用，但其在脂肪生成中的具体机制尚未阐明。本研究旨在揭示STING1通过靶向非肌肉肌球蛋白蛋白MYH9（Non-Muscle Myosin Protein 9）调控Akt/GSK3β/β-catenin通路促进脂肪生成的新机制，为肥胖治疗提供潜在靶点。

3. 研究流程与方法
研究分为以下关键步骤：

3.1 脂肪生成模型中STING1的表达分析
- 研究对象：3T3-L1前脂肪细胞和小鼠白色脂肪组织来源的基质血管前体细胞（WAT-SVF）。
- 方法：通过油红O（Oil Red O, ORO）和BODIPY染色确认脂肪分化进程；Western blot检测分化过程中STING1及脂肪生成标志物（PPARγ、C/EBPβ、FABP4）的表达动态。
- 结果：STING1在分化早期（第2-4天）显著上调，与PPARγ等标志物表达正相关。

3.2 STING1功能验证
- 基因操作：通过慢病毒介导的shRNA敲低（shSTING1）和过表达（oeSTING1）构建稳定细胞系。
- 表型分析：ORO和BODIPY染色显示，STING1敲低减少脂质积累，过表达则促进积累；Western blot证实STING1调控PPARγ和C/EBPβ表达。

3.3 蛋白质组学与相互作用蛋白筛选
- 4D标记自由蛋白质组学：对比shSTING1与对照组细胞，发现465个差异表达蛋白（DEPs），其中Akt（FC=1.55）显著上调。
- 免疫共沉淀-质谱（CoIP/MS）：鉴定出MYH9为STING1的直接相互作用蛋白。Western blot验证STING1负调控MYH9表达。

3.4 信号通路机制解析
- Akt/GSK3β/β-catenin通路：STING1敲低激活Akt磷酸化（Ser473），进而抑制GSK3β（Ser9磷酸化），导致β-catenin积累。Akt抑制剂MK2206可逆转shSTING1的抑脂作用。
- 双基因敲低实验：同时敲低STING1和MYH9可恢复脂肪生成能力，证实MYH9是STING1下游效应分子。

4. 主要结果与逻辑关联
- STING1-MYH9轴：STING1通过直接结合MYH9抑制其表达，解除MYH9对Akt/GSK3β通路的抑制作用，从而促进β-catenin积累。β-catenin进一步调控脂肪生成相关基因（如PPARγ）的表达。
- 数据支持：蛋白质组学显示Akt上调（p=0.018）；CoIP/MS鉴定出STING1-MYH9复合物；双敲实验证实表型恢复。

5. 结论与意义
本研究首次揭示STING1通过靶向MYH9-Akt/GSK3β/β-catenin通路调控脂肪生成的非免疫功能机制，为肥胖治疗提供了新靶点。STING1抑制剂可能通过抑制脂肪组织过度扩张改善代谢异常。

6. 研究亮点
- 创新机制：发现STING1在脂肪生成中的非免疫调控功能，拓展了其生物学角色。
- 技术整合：结合4D蛋白质组学、CoIP/MS和多基因操作，系统性解析信号通路。
- 转化价值：STING1-MYH9轴为干预肥胖相关代谢紊乱提供了潜在策略。

7. 其他价值
研究还提示STING1可能通过类似机制参与其他代谢疾病（如NAFLD），为后续研究指明方向。