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作者与机构
本研究的主要作者包括Keane Jared Guillaume Kenswil、Paola Pisterzi、Gonzalo Sánchez-Duffhues等，研究团队来自荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心（Erasmus MC）癌症研究所、莱顿大学医学中心、格罗宁根大学医学中心等多个机构。研究于2021年4月1日发表在《Cell Stem Cell》期刊上。

学术背景
本研究聚焦于骨髓微环境（hematopoietic bone marrow niche）的形成机制，特别是内皮细胞（endothelial cells, ECs）向基质细胞（stromal cells）转化的过程。骨髓基质细胞（bone marrow stromal cells, BMSCs）在组织维持和再生中起关键作用，但其起源尚未完全阐明。此前研究表明，内皮细胞在骨髓损伤后最早重新出现，并可能通过内皮-间质转化（endothelial-to-mesenchymal transition, EndoMT）生成基质细胞。本研究旨在揭示内皮细胞在骨髓微环境形成中的作用，并探索驱动这一过程的分子机制。

研究流程
研究分为多个步骤，主要包括以下内容：
1. 内皮细胞亚群的鉴定
- 研究对象：人类胎儿骨髓和再生骨髓样本。
- 方法：通过流式细胞术（flow cytometry）鉴定表达LNGFR（CD271）的内皮细胞亚群。
- 结果：发现LNGFR+内皮细胞在胎儿骨髓和再生骨髓中富集，并表达内皮和基质标志物。

1. 单细胞转录组分析

   • 研究对象：人类胎儿骨髓中的LNGFR+内皮细胞。
     
   • 方法：通过单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）分析其转录组特征。
     
   • 结果：LNGFR+内皮细胞表现出EndoMT相关的转录特征，包括内皮标志物下调、基质标志物上调，以及EndoMT驱动因子（如Snai2、Twist1）的表达。
     

2. 体外功能实验

   • 研究对象：从人类胎儿骨髓中分离的LNGFR+内皮细胞。
     
   • 方法：在体外培养条件下，观察其向基质细胞的转化能力，并进行多谱系分化实验（如成骨、成软骨、成脂分化）。
     
   • 结果：LNGFR+内皮细胞能够生成具有多谱系分化能力的基质细胞，并支持造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitor cells, HSPCs）的扩增。
     

3. 小鼠模型验证

   • 研究对象：小鼠胎儿骨髓中的内皮细胞和基质细胞。
     
   • 方法：通过单细胞RNA测序和谱系追踪（lineage tracing）技术，验证内皮细胞向基质细胞的转化及其对骨髓微环境的贡献。
     
   • 结果：发现小鼠骨髓中存在EndoMT细胞，并证实内皮细胞来源的基质细胞在骨髓微环境形成中起重要作用。
     

4. IL-33驱动的EndoMT机制研究

   • 研究对象：人类脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）和成人外周血来源的内皮祖细胞（endothelial colony-forming cells, ECFCs）。
     
   • 方法：通过体外实验研究IL-33对EndoMT的驱动作用及其分子机制。
     
   • 结果：IL-33能够诱导内皮细胞向基质细胞转化，并通过ST2-Snai2信号通路调控这一过程。
     

主要结果
1. 在人类胎儿和再生骨髓中鉴定出一类表达LNGFR的内皮细胞亚群，这些细胞表现出EndoMT特征。
2. 单细胞转录组分析证实，LNGFR+内皮细胞具有EndoMT相关的转录特征，并表达EndoMT驱动因子。
3. 体外实验表明，LNGFR+内皮细胞能够生成多谱系分化的基质细胞，并支持造血干/祖细胞的扩增。
4. 小鼠模型验证了内皮细胞来源的基质细胞在骨髓微环境形成中的重要作用。
5. IL-33被鉴定为驱动EndoMT的关键因子，其通过ST2-Snai2信号通路调控内皮细胞向基质细胞的转化。

结论与意义
本研究揭示了内皮细胞通过EndoMT生成基质细胞并参与骨髓微环境形成的新机制，为理解骨髓发育和再生提供了重要见解。IL-33作为EndoMT的驱动因子，可能成为促进骨髓再生的潜在治疗靶点。此外，研究结果也为探索内皮细胞在其他组织再生中的作用提供了新的思路。

研究亮点
1. 首次在人类骨髓中鉴定出具有EndoMT特征的内皮细胞亚群，揭示了其在骨髓微环境形成中的重要作用。
2. 通过单细胞RNA测序和谱系追踪技术，提供了内皮细胞向基质细胞转化的直接证据。
3. 发现IL-33作为EndoMT的关键驱动因子，为骨髓再生治疗提供了新的分子靶点。
4. 研究结合了人类和小鼠模型，从多个层面验证了内皮细胞在骨髓微环境形成中的贡献。

其他有价值的内容
研究还探讨了EndoMT在病理条件下的潜在作用，例如骨髓纤维化（myelofibrosis）等疾病中基质细胞的异常扩增可能与IL-33介导的EndoMT有关。这为未来研究EndoMT在疾病中的作用提供了重要线索。