学术研究报告：基于患者报告的不良事件识别在非小细胞肺癌EGFR外显子20插入突变患者中的应用

一、主要作者与发表信息
本研究由Yanyan Zhu（Millennium Pharmaceuticals/Takeda Pharmaceuticals）、Milenka Jean-Baptiste（Evidera Inc.）、William R. Lenderking（Evidera Inc.）等合作完成，发表于期刊 Cancer Medicine 2023年第12卷。研究聚焦于非小细胞肺癌（NSCLC）中表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变（exon 20 insertion mutations）患者的治疗相关症状性不良事件（AEs）的识别与评估。

二、学术背景与研究目标
科学领域与背景
EGFR外显子20插入突变占NSCLC患者的4%–12%，目前缺乏针对性治疗手段，患者多接受化疗或广谱EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），但疗效有限且伴随显著不良反应。传统临床试验中，不良事件（AEs）通常由临床医生通过美国国家癌症研究所（NCI）的常见不良事件评价标准（CTCAE）评估，但患者主观体验常被低估。患者报告结局（PROs）能直接反映症状对生活质量的影响，尤其在疗效相近时，治疗耐受性可能成为决策关键。

研究目标
本研究旨在通过患者报告结局版CTCAE（PRO-CTCAE）系统，筛选出针对EGFR外显子20插入突变NSCLC患者最相关的症状性AEs，为未来临床试验提供标准化评估工具，同时初步描述这一罕见亚群患者的疾病症状与治疗负担。

三、研究方法与流程
研究采用多阶段混合方法设计，包括文献与药品标签审查、临床专家访谈、患者概念 elicitation（概念提取）及认知访谈（cognitive debriefing），共分为以下步骤：

1. 文献与药品标签审查

   • 通过Embase和PubMed数据库检索，筛选涉及NSCLC患者PRO工具及EGFR外显子20插入突变的文献。
     
   • 分析化疗药物（如顺铂/卡铂）和靶向治疗的药品标签，提取高频AEs。
     
   • 结果：欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的QLQ-C30和QLQ-LC13问卷在症状覆盖上表现最佳，但缺乏治疗相关AEs的针对性评估。
     

2. 临床专家访谈

   • 访谈6名肿瘤学专家，明确疾病核心症状与治疗相关AEs的临床观察结果。
     
   • 结合文献与专家意见，初步筛选12项症状性AEs（如腹泻、皮疹、疲劳），纳入PRO-CTCAE库。
     

3. 患者概念提取与认知访谈

   • 样本：共29例EGFR外显子20插入突变NSCLC患者（年龄中位数53岁，51.7%女性），分三轮进行电话访谈。
     
   • 流程：
     
     • 第一轮（n=9）：患者自发报告17项AEs，经整合后保留7项高频症状（如食欲减退、恶心）。
       
     • 第二轮（n=7）：新增5项AEs（如腹痛、失眠），结合产品标签补充8项（如关节疼痛、鼻出血）。
       
     • 第三轮（n=13）：聚焦铂类化疗患者，确认最终12项核心AEs（如腹泻、疲劳、口腔溃疡）。
       
   • 认知验证：患者对25项PRO-CTCAE条目表示易于理解且内容相关。
     

4. 数据分析

   • 定性分析：使用ATLAS.ti软件编码症状频率，区分疾病症状（治疗前出现）与治疗相关AEs（治疗后出现）。
     
   • 定量分析：通过SAS 9.4计算描述性统计（如症状发生率）。
     

四、主要研究结果
1. 症状性AEs的筛选与验证
- 三轮访谈共识别26项AEs，最终选定12项高频且临床相关的症状（表2），包括：
- 高发生率：恶心（62%）、腹泻（53%）、食欲减退（39%）。
- 临床专家补充：手足刺痛（tingling）、寒战（shivering）虽患者报告率低，但因临床重要性被保留。
- PRO-CTCAE的25项条目覆盖症状频率、严重程度及日常干扰维度，患者反馈其“全面且易答”。

1. 疾病症状与生活影响

   • 患者报告的疾病核心症状包括呼吸困难（shortness of breath）、胸痛、咳嗽，与临床观察一致。
     
   • 治疗对患者的影响涵盖情感、社会功能、经济负担等7类（附录S3），其中情感影响最显著。
     

2. 与其他研究的对比

   • 与NCI提出的核心症状集相比，本研究有50%重叠（如疲劳、疼痛），但额外识别出口腔溃疡、皮疹等特异性AEs。
     
   • 与ECOG数据相比，本研究新增4项AEs（如皮肤干燥），未包含睡眠障碍等通用症状。
     

五、研究结论与价值
1. 科学价值
- 首次为EGFR外显子20插入突变NSCLC患者建立PRO-CTCAE特异性评估集，填补了这一罕见亚群的研究空白。
- 证实患者报告与临床评估的差异，强调PROs在精准评估治疗耐受性中的必要性。

1. 应用价值
   
   • 25项PRO-CTCAE表单可直接用于后续临床试验，助力FDA“患者之声”（Project Patient Voice）等平台的数据整合。
     
   • 为靶向治疗开发（如amivantamab、mobocertinib）提供AEs基线数据，支持疗效-安全性权衡决策。
     

六、研究亮点
1. 方法创新：结合多源数据（患者、临床专家、药品标签）迭代筛选AEs，增强内容效度。
2. 人群特殊性：聚焦罕见突变亚群，为个体化治疗评估提供模板。
3. 跨学科合作：药企（Takeda）、CRO（Evidera）与学术机构（Duke University）联合设计，确保工具实用性。

七、其他价值
研究揭示了化疗与靶向治疗对患者生活质量的多维影响，呼吁未来试验纳入PROs以优化治疗选择。局限性包括样本量小及潜在回忆偏倚，需前瞻性研究验证。

（注：术语翻译示例：患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）、常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE））