这是一项由日本腹腔化疗研究组（Japan Intraperitoneal Chemotherapy Study Group）开展的多中心、开放标签、随机对照III期临床试验，旨在评估腹腔与静脉联合紫杉醇（paclitaxel）加S-1方案（IP方案）相较于标准方案顺铂（cisplatin）加S-1方案（SP方案）在伴有腹膜转移的胃癌患者中的疗效与安全性。研究的主要作者包括The University of Tokyo的Hironori Ishigami、Osaka International Cancer Institute的Yoshiyuki Fujiwara、Teikyo University的Ryoji Fukushima等，通讯作者为Hironori Ishigami。该研究于2018年5月10日在线发表于 *Journal of Clinical Oncology*，临床试验注册号为UMIN000005930。

从学术背景来看，伴有腹膜转移的胃癌预后极差，尽管系统性化疗不断进步，但全身给药仅有少量药物可到达腹膜，因此直接针对腹膜进行腹腔化疗具有合理性。既往II期研究显示，腹腔注射紫杉醇联合S-1及静脉紫杉醇的方案在客观缓解和生存方面均显示出良好前景，1年总生存率可达77%至78%。基于此，研究者设计了PHOENIX-GC试验，其首要目的是验证IP方案在总生存期（overall survival，OS）方面优于SP方案。

在研究流程方面，该试验于2011年10月至2013年11月间，从日本20家中心共入组183例经病理确诊为胃腺癌且伴有腹膜转移的患者。入组条件包括年龄20至74岁、ECOG体能状态评分为0或1、既往未接受化疗或仅接受不超过2个月的短期化疗且无疾病进展等；排除存在除腹膜转移或卵巢转移以外的远处转移、既往姑息性胃切除以及需频繁引流的大量腹水患者。患者按2：1比例随机分配至IP组或SP组，分层因素包括研究中心、既往化疗史（有/无）以及腹膜转移程度（P1 vs P2/P3，依据日本胃癌分类标准）。IP组方案为每3周为一个周期，第1天和第8天腹腔给予紫杉醇20 mg/m²并静脉给予紫杉醇50 mg/m²，同时第1至14天口服S-1 80 mg/m²/天；SP组方案为每5周为一个周期，第1至21天口服S-1 80 mg/m²/天，第8天静脉给予顺铂60 mg/m²。治疗持续至疾病进展、不可耐受毒性、研究者决定或患者退出。首要终点为OS，次要终点包括缓解率、3年总生存率及安全性。数据截止时，腹膜转移通过既往腹腔镜、开腹手术或影像学确认；在IP组患者中还需植入腹腔输液港以进行腹腔化疗。统计方法采用分层Log-rank检验和分层Cox回归模型，计划入组180例，设定检验效能为90%，双侧显著性水平为0.05，并进行两次中期分析。

研究结果显示，在主要疗效分析的全分析集（full analysis set，FAS）中，共164例合格患者被纳入分析。IP组与SP组的中位生存时间（median survival time，MST）分别为17.7个月（95% CI，14.7至21.5个月）和15.2个月（95% CI，12.8至21.8个月），风险比（hazard ratio，HR）为0.72（95% CI，0.49至1.04），分层Log-rank检验P值为0.080，未能达到预设的统计学优效性标准。然而，在针对基线腹水进行校正的敏感性分析中，调整后的HR为0.59（95% CI，0.39至0.87，P=0.008），提示IP方案可能带来生存获益。在延长1年随访后，IP组的3年总生存率为21.9%（95% CI，14.9%至29.9%），而SP组仅为6.0%（95% CI，1.6%至14.9%）。此外，在符合方案集（per-protocol set，PPS）中，排除6例SP组患者在方案治疗后接受腹腔化疗的违反方案情况后，IP组MST为17.7个月，SP组为14.3个月，HR为0.64（95% CI，0.43至0.94，P=0.022）。在腹水缓解方面，IP组38例基线存在中量腹水的患者中，15例（39%）腹水消失，18例（47%）腹水减少；而SP组7例中仅2例（29%）腹水减少，无消失病例，差异具有统计学意义（P=0.001）。腹膜细胞学方面，IP组91例复检患者中有69例（76%）转为阴性，SP组9例中仅3例（33%）转阴。缓解率方面，IP组为53%（9/17），SP组为60%（3/5），差异无统计学意义。安全性分析显示，IP组3级或4级白细胞减少（25% vs 9%，P=0.023）和中性粒细胞减少（50% vs 30%，P=0.028）发生率更高，但非血液学毒性两组相当，整体耐受性良好。与腹腔输液港相关的不良事件发生率为6%（7/116），包括港口感染、导管阻塞、皮下血肿及导管-小肠瘘，均可通过拔除输液港或保守治疗恢复。

在结论方面，尽管主要分析未能显示IP方案在统计学上显著优于SP方案，但探索性分析结果支持腹腔给予紫杉醇联合全身化疗对胃癌腹膜转移具有潜在临床获益。IP方案可显著提高3年生存率、促进腹水消退并提高腹膜细胞学转阴率，且安全性可接受。该研究作为首个比较腹腔联合全身化疗与单纯全身化疗的随机III期试验，为腹腔化疗在胃癌腹膜转移治疗中的地位提供了重要证据。尽管主要终点未达到，但鉴于主要分析受到基线腹水分布不均衡及SP组患者交叉接受腹腔化疗的影响，IP方案的真实疗效可能被低估。

本研究的亮点在于：其一，这是首个针对胃癌腹膜转移的腹腔与全身联合化疗的随机对照III期试验，具有开创性意义；其二，研究采用了一种独特的化疗方案，即每周腹腔与静脉给予紫杉醇联合口服S-1，充分利用了紫杉醇分子量大、亲脂性强、腹腔清除慢的药代动力学优势，实现腹腔肿瘤局部高浓度药物暴露的同时维持全身有效血药浓度；其三，研究发现IP方案使3年总生存率达到21.9%，远高于SP组的6.0%，提示部分患者可能通过该方案获得长期生存；其四，研究证明IP方案可有效控制恶性腹水并促进腹膜细胞学转阴，反映了其对腹膜转移灶的直接治疗作用。不过，由于样本量较小、主要终点未达到统计学显著性以及基线不均衡等问题，该方案的优效性仍需进一步验证。目前，IP方案已在日本的患者申请医疗系统下开展另一项单臂试验，并已入组111例患者，后续研究结果将有助于最终确认腹腔化疗在胃癌腹膜转移治疗中的价值。