这篇文档是由Veronika Knechtova、Michal Mahdal、Iva Staniczkova Zambo、Jan Skoda和Jakub Neradil*共同撰写的综述文章，发表在期刊《Bone》2025年第199卷上，题为《Biomarkers and therapeutic targets in giant cell tumor of bone: a comprehensive review》。作者团队来自捷克共和国马萨里克大学（Masaryk University）的实验生物学系、圣安妮大学医院国际临床研究中心（International Clinical Research Center）以及骨科和病理学部门。

主题与背景

骨巨细胞瘤（Giant Cell Tumor of Bone, GCTB）是一种局部侵袭性、溶骨性且极少转移的中等恶性骨肿瘤，好发于20-45岁成年人，占原发性骨肿瘤的5%。其高复发率（27%-82%）和潜在恶性转化风险（1.8%-7%）使其成为临床治疗难点。GCTB由两种主要细胞组成：
1. 肿瘤性单核间质细胞（neoplastic stromal cells）：来源于间充质干细胞，是肿瘤的恶性成分，携带组蛋白H3.3基因（H3F3A）的特异性突变（如G34W）。
2. 破骨细胞样多核巨细胞（osteoclast-like giant cells）：来源于单核细胞融合，负责骨吸收。

目前的标准辅助治疗药物地诺单抗（denosumab）通过靶向RANKL（核因子κB受体活化因子配体）抑制巨细胞形成，但无法根除间质细胞，停药后复发率高，且可能伴随下颌骨坏死等副作用。因此，亟需针对间质细胞的靶向疗法。

主要观点与论据

1. GCTB的分子特征与生物标志物

• H3F3A突变：90%以上的GCTB间质细胞存在H3.3 G34W突变，导致DNA损伤修复缺陷、表观遗传失调（如H3K36me3丢失）和RANKL过表达。该突变可作为诊断标志物，其敲除可抑制肿瘤生长（参考文献31-34）。
  
• RANKL/OPG失衡：间质细胞过表达RANKL和M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子），促进单核细胞募集和破骨细胞分化，而骨保护素（OPG）表达不足加剧骨吸收（参考文献8-12）。
  
• 其他关键分子：
  
  • ALCAM（CD166）：高表达与肿瘤干细胞特性、复发和不良预后相关（参考文献35）。
    
  • MMP-9和VEGF：与骨破坏程度和复发正相关（参考文献55-56）。
    
  • 免疫逃逸相关分子：PD-L1和Siglec-15的高表达与免疫抑制微环境相关（参考文献70-74）。
    

2. 现有治疗的局限性

地诺单抗虽能抑制巨细胞活性并诱导骨修复，但无法清除间质细胞，且停药后复发风险增加（参考文献19-23）。双膦酸盐（如唑来膦酸）对间质细胞有一定抑制作用，但疗效存在争议（参考文献120-123）。

3. 潜在靶向治疗策略

• 靶向间质细胞：
  
  • 激酶抑制剂：如舒尼替尼（sunitinib）靶向PDGFRβ，联合地诺单抗可显著抑制肿瘤（参考文献21, 107）；卡博替尼（cabozantinib）靶向c-MET和VEGFR2，抑制干细胞亚群（参考文献98）。
    
  • 表观遗传调节剂：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如romidepsin）可诱导间质细胞凋亡（参考文献127-130）。
    
  • 免疫治疗：抗PD-1/PD-L1抗体、抗Siglec-15抗体（NC318）可能逆转免疫抑制（参考文献109, 112）。
    
• 靶向巨细胞：
  
  • 抗IL-17抗体（secukinumab）：抑制IL-17A可减少RANKL和MMP-9表达，副作用较轻（参考文献103）。
    
  • 抗CD33抗体-药物偶联物：如吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin）靶向巨细胞表面标志物（参考文献119）。
    

4. Paget骨病继发GCTB的特殊性

此类GCTB（GCTB/PDB）多见于中轴骨，预后更差（5年生存率约50%），与ZNF687基因种系突变（如P937R）相关，需差异化治疗（参考文献145-153）。

意义与价值

本文系统综述了GCTB的分子机制和潜在治疗靶点，为开发联合靶向间质细胞和巨细胞的精准疗法提供了理论依据。其科学价值在于：
1. 揭示发病机制：阐明H3.3突变和RANKL/OPG通路的核心作用。
2. 指导临床实践：提出激酶抑制剂、免疫治疗等新型联合策略，弥补地诺单抗的不足。
3. 推动转化研究：列出的生物标志物（如ALCAM、Siglec-15）可作为预后指标或药物靶点。

亮点

• 全面性：涵盖细胞互作、表观遗传、免疫微环境等多维度机制。
  
• 临床导向：针对现有疗法缺陷提出具体解决方案，如舒尼替尼联合地诺单抗的临床案例（参考文献21）。
  
• 前沿性：探讨表观遗传药物和免疫检查点抑制剂的应用潜力。
  

（注：文中所有术语首次出现时均标注英文原名，如核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、组蛋白H3.3（H3F3A）等。）