本文献是由Luc Rochette（法国勃艮第和弗朗什-孔泰大学）、Geoffrey Dogon、Eve Rigal、Marianne Zeller、Yves Cottin（第戎大学医院）和Catherine Vergely共同撰写的综述文章，题为《Lipid peroxidation and iron metabolism: two corner stones in the homeostasis control of ferroptosis》，2022年12月27日发表于《International Journal of Molecular Sciences》。该综述聚焦铁死亡（ferroptosis）的分子机制及其病理生理意义，系统阐述了脂质过氧化与铁代谢在这一新型细胞死亡形式中的核心作用。

主要观点与论据

1. 铁死亡的分子定义与特征

铁死亡是一种铁依赖性、活性氧（ROS）驱动的调节性坏死形式，其核心特征是细胞内铁蓄积和脂质过氧化。作者通过2012年Dixon等人的开创性研究定义了铁死亡的三个关键特征：
- 铁依赖性：游离铁（Fe²⁺）通过芬顿反应（Fenton reaction）催化脂质过氧化链式反应；
- 脂质过氧化标志物：如4-羟基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）的积累；
- 形态学特征：线粒体嵴塌陷、膜密度增高。
支持证据包括：敲除谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）可诱发铁死亡（Friedmann Angeli et al., 2014），而铁螯合剂（如去铁胺）和脂质抗氧化剂（如ferrostatin-1）可抑制该过程。

2. 脂质过氧化的级联反应机制

脂质过氧化是铁死亡的驱动因素，其过程分为三个阶段：
- 起始阶段：多不饱和脂肪酸（PUFA，如花生四烯酸AA）在ROS作用下形成脂质自由基（L•）；
- 传播阶段：氧分子与L•结合生成脂质过氧自由基（LOO•），进一步攻击其他PUFA；
- 终止阶段：依赖GPX4将脂质氢过氧化物（LOOH）还原为醇类（LOH）。
关键酶包括脂氧合酶（LOX）和环氧合酶（COX），实验数据表明，双PUFA尾磷脂的氧化是铁死亡的独特标志（Kraft et al., 2020）。

3. 铁代谢的核心调控网络

铁稳态通过以下通路影响铁死亡：
- 转铁蛋白（Tf）-转铁蛋白受体1（TfR1）轴：介导细胞外Fe³⁺内吞并还原为Fe²⁺；
- 铁蛋白自噬（ferritinophagy）：由核受体辅激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白（ferritin）降解，释放游离铁（Mancias et al., 2014）；
- hepci-FPN1轴：调控铁输出，肝素（hepcidin）抑制铁转运蛋白FPN1的表达。
临床证据显示，铁蛋白缺陷通过下调SLC7A11（system xc⁻的轻链亚基）促进铁死亡（Fang et al., 2020）。

4. 关键防御通路：System xc⁻-GSH-GPX4轴

该通路是抵抗铁死亡的核心机制：
- system xc⁻：由SLC7A11和SLC3A2组成的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，介导胱氨酸摄取以合成谷胱甘肽（GSH）；
- GPX4：利用GSH将LOOH还原为无害的LOH。
药理研究表明，erastin通过抑制system xc⁻诱导铁死亡，而RSL3直接靶向GPX4（Dixon et al., 2012）。此外，FSP1（ferroptosis suppressor protein 1）-CoQ10-NADPH通路被确认为独立于GPX4的抗铁死亡途径（Bersuker et al., 2019）。

5. 铁死亡的病理生理意义与治疗潜力

• 癌症治疗：p53通过抑制SLC7A11增强癌细胞对铁死亡的敏感性（Jiang et al., 2015），而CD8⁺ T细胞可通过促进肿瘤细胞脂质过氧化增强免疫治疗效果（Wang et al., 2019）；
  
• 神经退行性疾病：线粒体铁蛋白（FTMT）缺失加剧脑缺血再灌注损伤中的铁死亡（Wang et al., 2021）；
  
• 炎症调控：血红素加氧酶-1（HO-1）通过释放铁双向调节铁死亡，取决于病理环境（Rochette et al., 2013）。

论文的价值与意义

本综述系统整合了铁死亡的分子机制与生理病理关联，提出了以下创新视角：
1. 多器官交互作用：揭示了铁死亡在肝、肾、神经系统中的跨组织调控；
2. 治疗靶点：明确了GPX4、NCOA4、FSP1等可作为疾病干预的分子靶标；
3. 生物标志物开发：建议联合检测细胞内（如TfR1）和细胞外（如外泌体）标志物以提高诊断特异性。

全文通过厘清脂质过氧化与铁代谢的协同作用，为理解细胞死亡机制及开发相关疗法提供了理论框架。