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Anne Laugesen, Jonas Westergaard Højfeldt 和 Kristian Helin 来自丹麦哥本哈根大学生物技术创新研究中心 (BRIC)、诺和诺德基金会干细胞生物学中心 (DanStem)，以及美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心细胞生物学项目和表观遗传学研究中心，于2019年4月在《Molecular Cell》期刊发表了这篇综述文章。

本文主要探讨了多梳抑制复合体2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）的分子机制，包括其招募过程和H3K27甲基化模式的形成。PRC2是一种染色质相关的甲基转移酶，催化组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）上的单、双和三甲基化。这种活性对于正常的有机体发育和维持基因表达模式以保持细胞身份至关重要。PRC2的功能在许多疾病中被发现失调，并被认为是癌症治疗的潜在靶点。因此，深入了解调控PRC2功能的分子机制对于理解正常生物学和人类疾病，以及指导新治疗方法的发展至关重要。

PRC2的组成与功能 PRC2的核心亚基包括SUZ12、EED和甲基转移酶EZH2或其密切相关的同源物EZH1，这些亚基以等摩尔比例结合，对复合体的催化活性都是必需的。此外，PRC2核心复合体通过结合不同的非核心亚基形成不同的亚复合体，这些非核心亚基可能在PRC2招募或调节PRC2活性中起作用。蛋白质相互作用数据显示，PRC2可分为两种主要亚型：PRC2.1（包含PCL同源物（PCL1-3）以及EPOP（C17orf96）或PALI（C10orf12））和PRC2.2（包含JARID2和AEBP2）。

H3K27甲基化 PRC2是唯一已知的具有H3K27活性的甲基转移酶，在小鼠胚胎干细胞（mESCs）中负责所有H3K27甲基化。不同级别的H3K27甲基化（H3K27me1/me2/me3）显示出不同的基因组分布：H3K27me1存在于5%-10%的所有组蛋白H3上，并富集在活跃转录基因的基因体内；H3K27me2非常丰富，标记50%-70%的总组蛋白H3并覆盖基因间区和基因内区域，防止不适当的启动子或增强子活动；而H3K27me3（存在于5%-10%的组蛋白H3上）则在与PRC2结合的位点显著富集，但在其他基因组区域也以较低水平存在。

PRC2占据与H3K27甲基化的差异沉积 许多ChIP-seq研究表明，可检测到的PRC2结合仅出现在基因组的一小部分，主要重叠于沉默基因的H3K27me3阳性的CpG岛（CGI）启动子上，而其催化产物则存在于mESCs中70%-80%的所有组蛋白H3上。由于PRC2负责mESCs中的所有H3K27甲基化，且新生组蛋白的大量甲基化发生在DNA复制后，显然PRC2必须在整个基因组中与染色质相互作用。

影响PRC2招募和活性的因素 许多不同的因素被认为可以调节PRC2的招募和催化活性。这些因素包括核心PRC2成员与DNA和组蛋白的直接相互作用，以及局部染色质环境、RNA、PRC1介导的H2AK119ub1和其他组蛋白修饰对停留时间和催化活性的进一步调节。

RNA在调节PRC2招募中的拟议作用 已有许多报告指出RNA与PRC2相互作用，一些研究提出RNA可以引导PRC2到特定位置。例如，顺式作用的Xist-Repa转录本被认为在X染色体失活期间引导PRC2招募到X染色体，而从Hoxc位点转录的ncRNA Hotair被认为在反式驱动PRC2招募和Hoxd位点的沉默。然而，尽管Repa对于X失活是必需的，但它对于PRC2结合却是可有可无的，Hotair介导的Hoxd位点的抑制已被证明独立于PRC2。

PRC1和PRC2之间的互惠关系 PRC1和PRC2的结合模式一致，观察到PRC1结合在E(z)（果蝇Ezh1/2的直系同源物）突变体果蝇中被废除，以及PRC1中CBX成分的chromodomains对H3K27me2/me3结合的偏好性，提出了经典的、分层的PRC招募模型。该模型提出初始的PRC2结合和H3K27的甲基化指导PRC1的招募，这反过来促进染色质压缩和非转录基因的稳定抑制。

影响PRC2结合或活性的组蛋白修饰 除了上述H2AK119ub1与含JARID2的PRC2复合物的相互作用外，其他几种组蛋白修饰也可能影响PRC2的结合或催化活性，包括PRC2产物H3K27me3以及H3K36me2/me3和H3K4me3。

PRC2亚基的特性 核心和非核心PRC2亚基包含几个假定的DNA或组蛋白结合域，但没有单一因子被证明单独负责建立PRC2在CGIs上的结合。每个结构域和亚基在介导PRC2招募中的潜在作用已通过功能丧失研究、突变分析和体外或体内PRC2结合评估进行了探讨。

结论 最近关于PRC2结构和功能的数据激增表明，控制PRC2功能和指定H3K27甲基化模式涉及一个复杂的因素相互作用，这些因素调节PRC2在特定染色质区域的停留时间，并直接影响PRC2的催化活性。综合来看，核心PRC2能够结合连接DNA，而CGI结合则由PCL蛋白稳定。其他亚基似乎通过进一步调节结合模式和/或影响PRC2催化速率来塑造H3K27甲基化模式。

本文的意义和价值 本文通过详尽的文献回顾和深入的分析，系统地介绍了PRC2的分子机制及其在基因表达调控中的重要作用。这对于理解PRC2在正常生物学和疾病中的功能提供了重要的理论基础，并为未来的研究方向指明了道路。此外，本文还强调了PRC2作为癌症治疗靶点的潜力，为开发新的治疗策略提供了科学依据。