类型b：学术综述报告

文章基本信息 本文题为《Ageing, immune fitness and cancer》（衰老、免疫适应性与癌症），发表于 nature reviews cancer，出版时间标注为 2025 年，由 Melissa Dolan、Kendra A. Libby、Alison E. Ringel、Peter van Galen 及 Sandra S. McAllister 等多位学者联合撰写，其通讯作者单位为哈佛医学院及布莱根妇女医院等顶尖学术机构。该文是一篇长篇综述，旨在系统梳理衰老影响抗肿瘤免疫及免疫疗法疗效的前沿进展。

核心观点一：年龄分层的人类肿瘤免疫景观揭示了年龄相关的免疫功能障碍

该综述首先引用了基于公共数据库的大量泛癌分析及单细胞测序研究，指出肿瘤微环境（tumour immune microenvironment, TME）的组成与功能随年龄发生显著变化。 虽然在不同的癌症类型中，年龄相关的免疫浸润改变存在高度的组织特异性，但总体趋势表明，在大多数实体瘤中，老年患者的肿瘤微环境呈现出更高水平的免疫功能障碍和免疫抑制特征。这主要体现在：肿瘤浸润淋巴细胞（tumour-infiltrating lymphocytes, TILs）的数量减少，以及具有免疫抑制表型的巨噬细胞浸润增加。同时，多项研究观察到PD1、PD-L1、TIGIT等免疫检查点分子在老年患者的肿瘤组织中表达升高。此外，该文章特别强调了炎症衰老（inflammageing）在塑造老年肿瘤微环境中的关键作用。老年个体的肿瘤内部通常富集促炎细胞因子信号和天然免疫细胞基因特征，这种慢性低度炎症不仅无法有效清除肿瘤，反而营造了一个促进肿瘤进展的免疫抑制环境。

核心观点二：骨髓造血系统作为衰老与癌症交互作用的中枢轴心

文章深入探究了造血系统作为癌症免疫细胞来源的基石作用，并提出了衰老造血与癌症之间的双向调控模型。论点包括： 首先，衰老伴随的骨髓炎症状态通过重塑造血干细胞（haematopoietic stem cells, HSCs）的功能，驱动了免疫衰老。随着年龄增长，骨髓微环境中的促炎因子如IL-1、IL-6及TNF水平升高，这些因子诱导造血干细胞发生功能耗竭、自我更新能力下降，并呈现出髓系分化偏向（myeloid differentiation bias），即更倾向于分化为髓系细胞而非淋系细胞，这是导致老年个体外周血中髓系细胞增多、淋系祖细胞减少的根源。 其次，造血干细胞在衰老过程中积累的表观遗传突变，例如DNMT3A和TET2基因突变，导致了不确定潜能的克隆性造血（clonal haematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）的发生频率急剧增加。CHIP突变的造血干细胞不仅自身获得了生存优势，更重要的是，其向下游分化的子代髓系细胞往往具有促炎特性，当这些携带有突变的免疫细胞浸润到实体瘤中时，会显著加速肿瘤进展，并与患者更差的生存期显著相关。 最后，肿瘤本身并非被动接受免疫细胞浸润，而是通过分泌如骨桥蛋白（osteopontin, OPN）等因子，对骨髓造血进行远程重编程，形成“紧急骨髓生成”现象。这种双向通讯深刻改变了骨髓前体细胞的转录程序，使得肿瘤得以驯化从骨髓中动员出来的免疫细胞，使其在进入肿瘤微环境前就获得了促进肿瘤的功能。

核心观点三：临床前模型揭示了衰老对特定免疫细胞亚群抗癌功能的多维度损害

该综述详尽分析了各类肿瘤浸润免疫细胞在老年宿主体内的功能衰退。在适应性免疫方面，衰老不仅导致肿瘤内CD8+ T细胞数量减少，更关键的是引起了细胞毒性功能的深度受损。研究证据表明，老年小鼠肿瘤内的CD8+ T细胞呈现出独特的耗竭和功能障碍状态，表现为效应分子（如颗粒酶B、IFNγ）分泌能力下降，同时积累了一种PD1+、TOX+的新型年龄相关功能障碍T细胞亚群（age-associated dysfunctional T cells），这种细胞几乎丧失了杀伤能力。对于CD4+ T细胞，其向辅助性T细胞1（Th1）分化的能力在炎性环境下受到阻滞，损害了其辅助CD8+ T细胞的功能。 在天然免疫方面，常规1型树突状细胞（cDC1）在老年肿瘤微环境中频率下降且功能减退，其抗原交叉呈递能力和共刺激分子表达降低，导致了T细胞无法有效启动；自然杀伤（NK）细胞的杀伤毒性以及调节树突状细胞功能的细胞因子产量均大幅衰退。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在老年小鼠肿瘤中不仅数量增加，且表现出更强的免疫抑制基因表达特征。

核心观点四：肿瘤基质细胞及微环境组分在衰老过程中协同介导免疫逃逸

除免疫细胞本身外，文章进一步讨论了非免疫基质成分在衰老过程中的异常改变如何强化免疫抑制网络。在基质方面，衰老的癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）及衰老的成纤维细胞通过分泌CXCL12等趋化因子，或通过重塑细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的成分（如透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1缺失），排斥CD8+ T细胞而招募调节性T细胞（Treg cells），形成免疫排斥屏障。在细胞外基质物理特性上，衰老引起的基质硬度增加及胶原密度改变，不仅影响免疫细胞的物理迁移，还能直接通过力学信号转导调控T细胞的激活状态与巨噬细胞的吞噬活性。在血管方面，老年个体的肿瘤血管内皮细胞上调ICAM1并产生活性氧（ROS），虽然理论上增加了免疫细胞粘附，但氧化应激环境也可能导致浸润免疫细胞的凋亡，其净效应具有环境依赖性。

核心观点五：免疫年龄是决定免疫疗法疗效的关键生物学变量

文章最后着重讨论了衰老在影响免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors, ICIs）疗效中的矛盾与挑战。尽管衰老伴随免疫检查点分子表达上升，理论上为ICI治疗提供了更多靶点，但临床回顾性研究的荟萃分析结果却存在巨大争议：在非小细胞肺癌中，部分研究显示75岁以上患者疗效降低，另一些则认为各年龄段无差异；在黑色素瘤中，甚至观察到老年患者有更佳响应的趋势。文章指出，造成这种临床结论不一致的核心原因在于绝大多数临床试验将大于65岁的患者排除在外或入组极少，导致现有药物获批所依据的疗效数据多来自年轻群体，真实世界中的老年人因共病和身体机能衰落而无法匹配临床试验中的治疗效果。由此，作者强烈呼吁在未来的临床前研究和临床试验设计中，必须将多重共病、衰弱评估以及生物学年龄作为核心分层变量纳入考量，并以此为基础研发针对衰老免疫系统的特异性增敏疗法，唯有如此才能真正改善占癌症患者多数的老年群体的免疫治疗结局。

研究价值与展望 该综述最重要的价值在于打破了免疫衰老传统观念中“全面衰退”的单一认知，提出了免疫衰老具有高度组织特异性和细胞亚群特异性的新框架。通过整合造血干细胞生物学、克隆性造血、高维单细胞多组学分析及临床免疫治疗反应等多维度的前沿进展，文章不仅为基础研究者指明了未来需要探索的关键科学问题——如探索年龄特异性T细胞亚群的治疗脆弱性、解读衰老骨髓与肿瘤间的动态通讯密码，同时也为临床肿瘤学界敲响了警钟：忽视免疫年龄的差异，将极大地限制精准医疗在老年肿瘤患者中的发展。这一框架为未来开发针对老年免疫系统的增敏疗法、逆转年龄相关免疫功能障碍提供了坚实的科学基础。