类型b：这是一篇发表在《BBA - Reviews on Cancer》期刊上的综述论文，题为《Reinforcing the immunogenic cell death to enhance cancer immunotherapy efficacy》，由复旦大学附属中山医院和上海交通大学医学院附属第一人民医院的科研团队合作完成，第一作者为Yu Sihui和Xiao Hongyang，通讯作者为Zhang Jiawen和Zhang Jiarong。论文于2023年6月27日在线发表，系统梳理了免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）在肿瘤免疫治疗领域的最新研究进展。
ICD的概念与核心机制
论文首先阐明ICD是一种特殊形式的程序性细胞死亡（Regulated Cell Death, RCD），其特征是死亡细胞释放损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs），包括钙网蛋白（Calreticulin, CALR）、ATP和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）。这些DAMPs通过模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）激活抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cells, APCs），进而启动效应T细胞浸润和抗肿瘤免疫应答。作者特别强调内质网（ER）应激和活性氧（ROS）产生是ICD的核心调控机制，其中未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR）通路和STING（Stimulator of Interferon Genes）信号通路发挥关键作用。例如，化疗药物阿霉素和放疗均可通过诱导ER应激促进CALR膜暴露，而STING通路激活会进一步触发I型干扰素反应。
ICD的四种新型模态
论文重点分析了四种新兴的ICD形式：
1. 自噬（Autophagy）依赖型ICD：研究表明，自噬过程通过释放ATP囊泡和促进DC前体细胞趋化来增强免疫原性。例如，降糖药二甲双胍可通过诱导自噬增强化疗药物的ICD效应。但不同诱导剂（如米托蒽醌和超氧自由基）对CALR暴露和ATP分泌的影响存在异质性。
2. 铁死亡（Ferroptosis）：以谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活和脂质过氧化为特征。CD8+ T细胞分泌的IFNγ可抑制胱氨酸转运体SLC7A11，从而促进肿瘤细胞铁死亡。纳米零价铁（ZVI-NP）可通过降解NRF2蛋白增强铁死亡敏感性。
3. 焦亡（Pyroptosis）：依赖Gasdermin家族蛋白（如GSDMD）形成细胞膜孔隙，释放IL-1β和IL-18。表观药物地西他滨可诱导GSDME表达，将凋亡转化为焦亡。金属有机框架（MOF）纳米载体可实现焦亡的精准调控。
4. 坏死性凋亡（Necroptosis）：由RIPK1/RIPK3/MLKL通路介导，疫苗载体（如痘苗病毒）可通过表达MLKL激酶诱发ICD。
DNA损伤修复（DDR）抑制策略
作者详细探讨了通过抑制DDR增强ICD的方法。PARP抑制剂（如奥拉帕尼）在BRCA突变肿瘤中可导致DNA碎片积累，激活cGAS-STING通路。临床II期I-SPY2试验显示，PD-L1抑制剂Durvalumab联合奥拉帕尼使三阴性乳腺癌病理完全缓解率显著提高。文中还介绍了一种创新型纳米载体”JOT-Lip”，其整合了奥沙利铂（诱导DNA损伤）和BRD4抑制剂JQ1（阻断修复），同时搭载TIM-3抗体实现双重免疫检查点阻断。
临床转化与联合治疗
论文汇总了20余项ICD相关临床试验（如NCT03409458），涵盖铂类复合物（PT-112）、溶瘤肽（LTX-315）等新型ICD诱导剂。值得关注的是：
- 化疗免疫联合：奥沙利铂可通过增加肿瘤浸润CD8+ T细胞使”冷肿瘤”转化为”热肿瘤”，但对顺铂无效的肿瘤需联合ER应激诱导剂。
- 表观遗传调控：EZH2抑制剂通过解除H3K27me3对B2M基因的抑制，恢复MHC I类抗原呈递。
- 原位疫苗策略：光热疗法（PTT）与MOF纳米载体结合可同步产生肿瘤抗原和DAMPs，在黑色素瘤模型中观察到远端效应（abscopal effect）。
挑战与展望
作者指出当前ICD疗法面临三大瓶颈：
1. 肿瘤部位药物蓄积不足与正常组织毒性间的矛盾；
2. ICD生物标志物（如CALR膜定位）的临床检测标准化；
3. 免疫抑制性微环境（如Treg细胞）对ICD效应的抵消。未来方向包括开发靶向型纳米递送系统、探索表观遗传药物联合方案，以及建立患者分层预测模型。
这篇综述的价值在于：
1. 首次系统比较了不同ICD模态的分子特征和免疫激活机制；
2. 提出”时空顺序治疗”新范式，即通过ICD诱导剂预处理改善免疫检查点抑制剂响应；
3. 汇总了涵盖化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗的多维度联合策略临床证据，为个性化肿瘤免疫治疗提供了理论框架和实践指南。文中强调的STING通路激活、铁死亡代谢调控等前沿领域，尤其值得转化医学研究者关注。