标题：炎症与癌症中NF-κB信号通路的复杂性：一篇关键性综述的深度解读

本文是一篇发表于《Molecular Cancer》期刊的学术综述文章，由奥地利维也纳医科大学的Bastian Hoesel与Johannes A. Schmid于2013年撰写发表。该综述旨在全面梳理和总结核因子κB在炎症与癌症发生、发展过程中扮演的核心角色，并着重阐释其与其他众多信号分子和通路之间错综复杂的交互作用网络。该文以其系统性、深度和前瞻性，为理解NF-κB在复杂生理病理过程中的功能提供了一个全景式框架，具有重要的理论和临床指导意义。

NF-κB信号通路的核心构成与调控机制 文章开篇即回顾了NF-κB的发现与基本生物学特征。NF-κB家族包含五个成员：RelA、RelB、c-Rel、NF-κB1和NF-κB2。其中NF-κB1和NF-κB2分别以p105和p100的前体形式存在，经蛋白水解加工后生成p50和p52。这些成员通过Rel同源结构域形成同源或异源二聚体，发挥转录调控功能。一个核心调控机制是，在静息细胞中，这些二聚体被IκB家族蛋白所抑制，锚定在细胞质中。IκB蛋白通过其锚蛋白重复序列与NF-κB结合，掩盖其核定位信号，阻止其进入细胞核激活靶基因。

NF-κB的激活主要涉及IκB的降解或p100/p105前体的加工，这依赖于IκB激酶复合物的激活。该复合物的核心由两个催化亚基IKKα和IKKβ，以及一个调节亚基NEMO组成。文章详细阐述了三条主要的NF-κB激活途径： 1. 经典通路：由肿瘤坏死因子α、脂多糖、白细胞介素-1β等刺激物，通过其相应的受体激活，主要导致IKKβ磷酸化并降解IκBα，释放出RelA/p50等二聚体入核。 2. 非经典通路：由BAFF、CD40、RANK等受体激活，依赖NF-κB诱导激酶激活IKKα，进而磷酸化p100，使其部分降解为p52，与RelB形成转录活性复合物。 3. 非典型通路：如基因毒性应激可通过ATM激酶介导NEMO的修饰，进而激活IKKβ。

NF-κB的活性受到精细的负反馈调控，例如其靶基因IκBα的重新合成可以将NF-κB从细胞核中“拽回”细胞质，而A20、CYLD等去泛素化酶的上调则能抑制上游信号传递。

NF-κB在炎症与癌症中的双重角色 文章的核心论点是，NF-κB在炎症和癌症中扮演着一个“双刃剑”的角色。在急性炎症中，NF-κB的激活是机体免疫防御的一部分，有助于清除病原体和异常细胞，体现了“肿瘤免疫监视”功能。然而，在慢性炎症条件下，持续的NF-κB激活则表现出强烈的促肿瘤特性。这种促瘤作用通过多种机制实现： * 促进细胞存活：NF-κB上调大量抗凋亡基因，使细胞能够抵抗应激和化疗药物的杀伤，这是肿瘤细胞获得性耐药的关键机制。 * 驱动细胞增殖：调控细胞周期相关基因。 * 诱导血管生成：上调血管内皮生长因子等促血管生成因子。 * 促进侵袭与转移：通过诱导上皮-间质转化和基质金属蛋白酶的表达，破坏细胞外基质，促进癌细胞扩散。 * 塑造肿瘤微环境：NF-κB在肿瘤相关巨噬细胞中的激活，可能促使其从抗肿瘤的M1型向促肿瘤的M2型极化，从而“容忍”甚至“滋养”肿瘤生长。

文章指出，在血液系统恶性肿瘤中，经常能观察到NF-κB通路基因的直接突变。而在实体瘤中，直接突变较少见，NF-κB的持续激活更多是由肿瘤微环境中细胞因子（如TNF-α、IL-1β）的持续释放所驱动，即由“外在”因素主导。

NF-κB与其他信号通路的广泛交互作用 这是本文最具价值和创新性的部分。作者系统性地综述了NF-κB与细胞信号网络其他节点的复杂“串扰”，这极大地增加了其生物学功能的复杂性和特异性。

• 与其他转录因子的交互：

  • STAT3：在多种癌症中，NF-κB与STAT3存在广泛的协同作用。它们不仅在转录水平上共调控大量促生存、促炎症基因，还存在物理相互作用。STAT3还能通过招募p300乙酰化RelA，延长其核内滞留时间，从而增强并持续NF-κB的活性，形成一个在慢性炎症和癌症中常见的正反馈环路。
  • p53：NF-κB与p53之间通常存在相互抑制关系。但文章也指出，在某些情况下，特别是当p53发生突变时，二者可能表现出协同性，突变的p53甚至能促进NF-κB的激活，这可能解释了为何癌症中p53突变比缺失更常见。
  • ERG：在ERG基因融合阳性的前列腺癌中，ERG的过表达与NF-κB活性升高相关，提示二者之间存在功能联系，可能涉及TLR4信号。

• 与其他激酶和信号通路的交互：

  • GSK-3β：糖原合酶激酶3β对NF-κB活性具有调节作用，但其机制复杂且可能具有细胞类型特异性，可能通过影响NF-κB复合物的转录活性或表观遗传修饰来实现。
  • MAPK家族：p38 MAPK通常是NF-κB的共激活因子，而JNK通路与NF-κB则常呈相互拮抗关系。
  • PI3K/Akt通路：Akt对NF-κB活性的影响具有显著的细胞环境依赖性，在上皮细胞中通常起激活作用，而在巨噬细胞中可能起抑制作用。
  • 活性氧：活性氧既是NF-κB的激活剂，其代谢又受NF-κB靶基因的调控，形成了一个复杂的相互作用网络。

• 与microRNAs的交互： NF-κB与microRNAs构成了一个精细的多层次调控回路。一方面，NF-κB直接转录调控多种miRNA的表达，而这些miRNA反过来靶向NF-κB通路的上游分子或NF-κB家族成员本身，形成负反馈调节。例如，miR-146a/b可以靶向TRAF6、IRAK1等，负反馈抑制TLR信号。另一方面，NF-κB也能通过诱导Lin28等蛋白，间接抑制let-7等具有肿瘤抑制功能的miRNA家族，从而解除对IL-6等促炎因子的抑制，形成正反馈环路，促进肿瘤发展。

靶向NF-κB的癌症联合治疗前景 基于NF-κB在癌症耐药和细胞存活中的核心作用，文章探讨了将其作为治疗靶点的潜力与策略。单纯抑制NF-κB可能削弱抗肿瘤免疫，但在联合治疗中前景广阔。其核心理念是：将传统的细胞毒性化疗/放疗与NF-κB抑制剂联用，可以阻断肿瘤细胞因治疗压力而激活的NF-κB生存信号，从而克服耐药性，提高治疗效果。例如： * 在去势抵抗性前列腺癌的治疗中，在抗雄激素治疗的同时使用NF-κB抑制剂，可能更彻底地清除癌细胞，延缓疾病复发。 * 放疗会诱导NF-κB激活，联用抑制剂可增强放疗敏感性。 * 蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）的抗癌机制之一，正是通过抑制IκB的降解来阻断NF-κB通路。 文章强调，治疗时机的选择至关重要，在慢性炎症促进肿瘤进展的阶段进行干预可能收益最大。此外，抑制NF-κB还可能逆转肿瘤相关巨噬细胞的M2型极化，使其恢复抗肿瘤活性，提供了一种间接的抗癌策略。

结论与意义 Hoesel和Schmid的这篇综述系统性地阐明，NF-κB绝非一个孤立的线性信号通路，而是一个处于庞大细胞信号网络中心的“信息枢纽”。它整合来自炎症、应激、生长因子、基因损伤等多种输入信号，并通过与STAT3、p53、MAPK、PI3K/Akt、microRNAs等几乎全部重要信号节点的广泛交互，输出复杂的转录程序，精准调控细胞命运。这种交互作用的网络特性，决定了NF-κB在炎症与癌症中功能的多样性和环境依赖性。

本文的学术价值在于： 1. 系统性整合：首次在当时较为全面地将NF-κB在癌症中的功能与其广泛的信号“串扰”联系起来，提供了一个整合性的理论框架。 2. 揭示复杂性：深刻阐释了NF-κB功能“双刃剑”特性的分子基础，特别是慢性炎症背景下正反馈环路的形成。 3. 指导转化研究：明确了靶向NF-κB通路的治疗策略（尤其是联合治疗）的合理性和潜在应用场景，为开发新的抗癌药物组合提供了理论基础。 4. 启发研究方向：文章指出的许多交互作用细节（如与GSK-3β、特定miRNAs的机制）在当时尚不完全清楚，为后续研究指明了方向。

这篇综述是NF-κB研究领域一篇里程碑式的文献，它不仅总结了截至2013年的重要发现，更重要的是构建了一个理解NF-κB在复杂疾病中功能的“网络模型”，其影响力持续至今，对从事炎症、癌症、信号转导等领域的研究人员和临床工作者具有极高的参考价值。