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硒代蛋氨酸通过GPX4激活缓解阿霉素诱导的心肌病的研究

这项研究由黄楚英（Chuying Huang）、郭逸山（Yishan Guo）等主要作者完成，他们分别来自华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心、湖北恩施土家族苗族自治州中心医院硒与人类健康研究所等多个机构。该研究发表于2024年1月10日的《Redox Biology》期刊上。

学术背景

本研究属于生物医学领域，特别是癌症治疗药物副作用及其防护策略的研究。阿霉素（Doxorubicin, DOX）是一种广泛应用于乳腺癌、淋巴瘤和软组织肉瘤等多种恶性肿瘤化疗的基础药物。然而，DOX引起的剂量依赖性和累积性心肌毒性限制了其临床应用。目前，唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于减轻DOX心肌毒性的药物是右雷佐生（Dexrazoxane, DXZ），但它有许多副作用且不能作为预防性用药。因此，寻找新的策略来预防DOX诱导的心肌病（DIC）具有重要意义。研究表明，脂质过氧化在DIC的发展中起关键作用，而谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4, GPX4）能够抑制不饱和脂肪酸的过氧化，从而防止铁死亡（Ferroptosis）。基于此，研究者假设药理学激活GPX4可能预防DOX引起的心脏损伤。

详细工作流程

这项研究包括以下几个主要步骤：

1. 单核RNA测序（snRNA-seq）分析：研究人员对接受DOX处理的小鼠（DOX 20 mg/kg, n = 3）和未处理小鼠（n = 3）的心脏样本进行了snRNA-seq分析。无偏聚类分析识别并可视化了32个簇，其中包括12种不同的细胞类型。进一步分析发现，心肌细胞和上皮细胞是最容易受到DOX诱导铁死亡影响的细胞类型。

2. 体外实验验证：研究人员测试了5种硒化合物，发现硒代蛋氨酸（Selenomethionine, SeMet）对急性DOX模型中的DIC具有最高的保护效果。SeMet补充显著减少了多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids, PUFAs）和氧化脂质水平，并显著降低了H9C2细胞中的DOX诱导脂质过氧化和C57BL/6小鼠的死亡率。

3. 体内实验验证：研究人员建立了DIC模型，通过尾静脉注射DOX（6 mg/kg体重）给小鼠，同时给予SeMet（0.75 mg/kg，每周一次）。四周后，通过超声心动图测量小鼠心脏功能，并收集心脏组织进行免疫组化和转录组分析。结果显示，SeMet显著改善了心脏功能，减少了纤维化。

4. 机制探讨：为了探讨SeMet的心脏保护作用是否依赖于GPX4，研究人员生成了杂合GPX4敲除（GPX4hetKO）小鼠。结果表明，SeMet的心脏保护作用完全依赖于GPX4基因。此外，GPX4缺陷导致心脏组织中PUFA水平升高，而SeMet显著降低了这些PUFA的水平。

5. 临床试验：研究人员还进行了一项探索性临床试验，使用富硒平菇片剂作为安慰剂对照，评估了SeMet在乳腺癌患者中的安全性。结果显示，SeMet有效减少了血清中心脏损伤标志物，如CK-MB和Myo。

主要结果

• snRNA-seq分析：DOX处理后，心肌细胞和上皮细胞中铁死亡相关基因显著上调，表明这些细胞类型最容易受到DOX诱导的铁死亡影响。
• 体外实验：SeMet显著减少了H9C2细胞中的DOX诱导脂质过氧化和细胞死亡，提高了细胞存活率。
• 体内实验：SeMet显著改善了C57BL/6小鼠的心脏功能，减少了纤维化，延长了生存时间。
• 机制探讨：SeMet的心脏保护作用完全依赖于GPX4基因，GPX4缺陷导致心脏组织中PUFA水平升高，而SeMet显著降低了这些PUFA的水平。
• 临床试验：SeMet在乳腺癌患者中表现出良好的安全性和耐受性，有效减少了血清中心脏损伤标志物。

结论

这项研究表明，药理学激活GPX4是一种有价值的策略，可以预防DOX引起的心肌毒性。SeMet不仅能够显著改善心脏功能，减少纤维化，还能在不影响抗肿瘤疗效的情况下提供心脏保护。这些发现为开发新的DIC预防策略提供了重要的理论基础和实践指导。

亮点

• 重要发现：SeMet通过GPX4激活显著减少了DOX诱导的脂质过氧化和铁死亡，改善了心脏功能。
• 方法创新：首次系统地利用snRNA-seq技术鉴定了DOX诱导铁死亡的关键细胞类型。
• 特殊性：SeMet在不影响抗肿瘤疗效的情况下提供了心脏保护，具有重要的临床应用价值。

其他有价值内容

• 多不饱和脂肪酸（PUFAs）调控：SeMet显著降低了心脏组织中的PUFA水平，揭示了其在脂质代谢调节中的重要作用。
• Nrf2/GPX4轴：Nrf2/GPX4轴是开发缓解DOX诱导铁死亡药物的关键靶点，为进一步研究提供了方向。