针对接受VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的肾细胞癌与甲状腺癌患者早期血压升高与主要不良心血管事件的研究报告
第一，研究作者、机构及发表信息
本研究由来自美国多个顶尖学术医疗机构的团队共同完成。主要作者包括 Vivek Narayan (第一作者，通讯作者为 Bonnie Ky) 等。参与机构涵盖宾夕法尼亚大学（包括其血液/肿瘤科、亚伯拉姆森癌症中心、心血管医学科、生物统计学、流行病学与信息学系）、布朗大学公共卫生学院生物统计学系、华盛顿大学圣路易斯分校心血管科、以及 Geisinger 医疗系统等。该研究以题为“Early Increases in Blood Pressure and Major Adverse Cardiovascular Events in Patients With Renal Cell Carcinoma and Thyroid Cancer Treated With VEGFR TKIs”的原创研究论文形式，于2023年10月发表在 Journal of the National Comprehensive Cancer Network (JNCCN) 第21卷第10期上（页码1039-1049，文章识别码doi:10.6004/jnccn.2023.7047）。
第二，研究学术背景与目的
本研究属于肿瘤心脏病学这一交叉学科领域，聚焦于癌症治疗相关心血管毒性的风险评估与管理。
科学背景：血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂是治疗晚期肾细胞癌和甲状腺癌的一线或优选全身性治疗方案。然而，此类药物具有明确的心血管毒性“类效应”，其中高血压是最常见的“靶上”毒性，发生率可达70%。尽管治疗中出现的高血压可能反映药物抗肿瘤活性，并与改善的癌症结局相关，但它也可能导致不良心血管结局，并迫使有效抗癌治疗减量、中断或终止。随着VEGFR TKI联合免疫检查点抑制剂等新方案显著延长了患者生存期，其心血管毒性的长期影响日益重要。
知识空白与研究动机：目前，对于接受VEGFR TKI治疗的真实世界癌症患者，其心血管毒性风险和相关不良事件的全面理解仍不完整。首先，现有数据多来自临床试验人群，其结论可能无法推广至日常临床实践中的多样化患者。其次，关于VEGFR TKI相关高血压等CV事件的风险评估，既往研究样本量有限且结论不一。最关键的是，尽管在非癌人群中充分控制血压能显著降低CV事件发病率和死亡率，但在接受VEGFR TKI治疗的晚期癌症患者中，血压变化与不良CV事件之间的关联尚属未知。鉴于癌症进展导致的死亡是重要的“竞争风险”，适用于非癌人群的标准血压控制目标和风险评估工具可能不适用于此特殊人群。
研究目的：为填补上述知识空白，本研究旨在：1) 全面描述新开始VEGFR TKI治疗的晚期肾细胞癌和甲状腺癌患者基线高血压和CV合并症患病率；2) 评估与治疗相关早期高血压（开始治疗后6周内）和主要不良心血管事件风险相关的基线因素；3) 探索性分析治疗早期血压升高与后续主要不良CV事件之间的关联，以期为该人群的血压管理提供见解。
第三，研究详细工作流程
本研究是一项在美国3个大型多样化医疗系统（宾夕法尼亚大学医疗系统、华盛顿大学巴恩斯-犹太医院、Geisinger医疗系统）开展的多中心回顾性队列研究。
1. 研究设计与数据来源： 研究利用各机构的电子健康记录数据仓库，提取2008年1月1日至2020年5月31日期间开始首次VEGFR TKI治疗的肾细胞癌或甲状腺癌患者数据。为确保是新开始治疗并有足够随访，纳入标准要求：治疗开始前至少有90天无VEGFR TKI暴露记录，且治疗开始日期与末次临床就诊日期至少间隔30天。最终确定了987名符合标准的患者。
2. 变量与结局定义： * 基线变量：通过ICD诊断代码和处方记录，定义基线高血压、其他CV风险因素（高脂血症、糖尿病）和CV疾病（心力衰竭、冠心病、外周动脉病、脑血管意外）。基线血压计算为治疗开始前90天内记录值的平均值。估算肾小球滤过率用于评估肾功能。同时收集人口学、癌症类型、具体VEGFR TKI药物、是否联合免疫治疗等信息。 * 结局指标： * 早期高血压：定义为治疗开始后6周内的血压变化。重点关注收缩压和舒张压的连续变化。 * 主要不良心血管事件：为复合终点，包括VEGFR TKI开始后发生的心力衰竭（至少1次住院或30天间隔的2次门诊诊断）、急性冠脉综合征/心肌梗死、冠状动脉血运重建、或脑血管意外（主要住院诊断）。对于有基线心衰史的患者，仅将作为主要住院诊断的急性加重计入。 * 总生存期：定义为从VEGFR TKI开始至任何原因死亡的时间。
3. 统计分析流程： * 描述性分析：首先描述患者基线特征，包括高血压和CV合并症的患病率。 * 早期高血压分析：使用多变量线性回归模型，评估基线特征与治疗开始后6周内收缩压/舒张压变化（连续变量）的关联。自变量包括年龄、种族、性别、治疗中心、基线收缩压、VEGFR TKI类型、糖尿病、高脂血症、癌症类型和基线抗高血压药物使用。 * MACE分析：考虑到晚期癌症患者的死亡竞争风险，使用竞争风险模型来评估MACE的发病率及其与基线特征的关联。采用累积发生率函数和Fine-Gray检验，估计亚分布风险比。 * 探索性分析：同样在竞争风险框架下，评估治疗早期（开始后4周内）血压峰值与基线血压的变化（分为增加<10 mmHg, 10-20 mmHg, ≥20 mmHg三组）与后续2年内发生MACE风险的关联。 * 总生存期分析：使用多变量Cox比例风险模型评估基线临床变量与总生存期的关联。 所有分析使用SAS 9.4软件进行，双侧检验显著性水平设为0.05。
第四，主要研究结果
1. 患者人群与基线特征： 研究共纳入987例患者，其中肾细胞癌793例，甲状腺癌194例。患者基线CV风险负担沉重：肾细胞癌和甲状腺癌患者的高血压患病率分别高达61.5%和53.6%；冠心病患病率分别为19.8%和12.4%；心力衰竭患病率分别为8.8%和6.2%。三分之一患者在治疗前90天平均收缩压>140 mmHg。值得注意的是，黑人肾细胞癌患者相比白人患者，基线高血压、脑血管意外/卒中、慢性肾病患病率显著更高，且接受抗高血压药物治疗的比例也更高。
2. VEGFR TKI开始后早期高血压的发生率与预测因素： 在治疗开始后6周内，53.7%的患者至少记录到一次收缩压>140 mmHg，28.0%的患者收缩压较基线升高≥20 mmHg。多变量线性回归分析显示： * 基线收缩压升高是治疗后血压升高的最强预测因子。 * 黑人种族与治疗后收缩压显著升高独立相关（平均收缩压增加3.2 mmHg）。 * 进一步交互作用分析发现，无基线高血压的黑人患者，在开始VEGFR TKI治疗后收缩压升高幅度最大（平均升高14.4 mmHg）。 * 性别、糖尿病、癌症类型或特定VEGFR TKI药物与早期血压变化无显著关联。
3. VEGFR TKI开始后首次MACE的发生率与预测因素： 中位随访19个月期间，共发生147例MACE，累计发病率在1年和2年时分别为6.9%和10.0%。46.3%的MACE事件发生在开始治疗后的第一年内，凸显其“早期”发生的特征。在单变量竞争风险分析中，基线收缩压>140 mmHg和基线CV疾病史与MACE风险增加相关。然而，在多变量竞争风险模型中，调整了包括死亡在内的竞争风险后，任何基线CV风险因素（包括高血压、CV疾病史、糖尿病、高脂血症）均与MACE风险无独立显著关联。分癌种分析也得出一致结论。
4. 治疗早期血压变化与不良CV事件的关联： 探索性分析显示，在治疗开始后4周内，无论收缩压还是舒张压出现显著升高（≥20 mmHg），均与随后2年内发生MACE的风险无显著关联。这表明，在此晚期癌症人群中，治疗早期的急性血压升高本身，在短期内并未直接转化为MACE风险的增加。
5. 总生存期的预测因素： 中位总生存期为13个月。多变量Cox分析显示，肾细胞癌（相较于甲状腺癌）和黑人种族与较差的OS相关。基线CV风险因素或CV疾病史与OS无关。值得注意的是，既往肾切除术史（通常提示疾病初期较局限）与改善的OS相关。
第五，研究结论与意义
本研究通过大规模真实世界数据分析，得出以下核心结论： 1. 高血压与CV合并症在接受VEGFR TKI治疗的晚期肾细胞癌和甲状腺癌患者中极为普遍，且CV事件发生较早（近半数在一年内）。 2. 基线高血压和黑人种族是VEGFR TKI相关早期显著高血压的主要临床预测因素。这提示需要对这两个亚组给予更多关注，并加强治疗前的血压管理。 3. 然而，治疗早期出现的显著血压升高，并未与后续的主要不良心血管事件风险增加相关联。这一发现挑战了直接将非癌人群血压管理目标简单套用于此人群的假设。 4. 在考虑癌症死亡竞争风险后，传统的CV风险因素在此晚期癌症人群中，对预测MACE的价值有限。
研究意义： * 临床实践价值：研究强调了在启动VEGFR TKI治疗前优化血压控制的重要性，尤其是对基线血压高和黑人患者。同时，研究结果支持“允许性心脏毒性”的概念——即在治疗早期，应优先考虑继续有效的VEGFR TKI治疗以最大化抗癌获益，同时并行积极管理血压，而非因血压升高轻易中断抗癌治疗。这为临床医生管理VEGFR TKI相关高血压提供了重要的决策依据。 * 科学价值：研究明确指出，基于非癌人群的传统CV风险评估工具可能不适用于接受VEGFR TKI治疗的晚期癌症患者。未来需要开发整合癌症相关预后因素和患者CV因素的癌症特异性CV风险评估工具。此外，关于在此人群中进行更长期血压控制的最佳目标及其与癌症结局、CV结局和生活质量的关系，仍需进一步研究。文中提及的一项评估强化vs标准血压控制可行性的集群随机试验正在进行中，正是对此方向的探索。
第六，研究亮点
第七，其他有价值内容
研究还详细讨论了其局限性，包括：可能因统计功效不足未能检测到某些关联、依赖电子健康记录编码可能存在错误分类、缺乏长期连续血压数据、未能分析降压药或VEGFR TKI剂量调整的影响、以及研究时间跨度内免疫联合疗法使用率较低（可能影响生存期数据在当今时代的适用性）等。这些坦诚的讨论为正确解读研究结果和规划未来研究方向提供了重要背景。研究的补充材料包含了详尽的诊断和操作代码列表、各中心基线特征比较、以及分癌种的详细分析结果，体现了研究的严谨性和透明度。