类型b：学术评论报告

作者及机构
本文由Haiting Xu（西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室）、Chenghui Wang（电子科技大学附属四川省人民医院检验科/四川省人类疾病基因研究重点实验室）和Bo Xiao（电子科技大学医学院/四川省人民医院药学部个体化药物治疗四川省重点实验室）共同撰写，发表于《Research》期刊2025年6月刊，DOI号为10.34133/research.0739。

主题与背景
本文是一篇评论性文章，围绕Sanlorenzo等团队在《Nature Cancer》发表的突破性研究展开，探讨了系统性I型干扰素（IFN-I）与局部Toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂（如咪喹莫特，imiquimod, IMQ）联合治疗在抑制转移性肿瘤中的作用机制及临床潜力。

主要观点与论据

1. 联合治疗的机制创新
Sanlorenzo等提出了一种新型免疫治疗策略：口服IMQ通过激活浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）产生IFN-I，进而致敏肿瘤内经典树突状细胞（conventional dendritic cells, cDCs），使其对局部TLR7激动剂响应增强。这一过程依赖c-Jun介导的IL-12生成和CCL2趋化因子招募pDCs，形成局部与系统性抗肿瘤效应。
- 证据：实验显示，pDCs缺失小鼠（BDCA2-DTR模型）或IFN-I受体缺陷小鼠（Ifnar−/−）中肿瘤控制能力丧失（图b、c），而系统性IFN-I可替代口服IMQ恢复疗效（图d）。
- 理论支持：既往研究证实pDCs是病原体应答中IFN-I的主要来源（Greene et al. 2025），而cDCs主导抗原提呈（Wang et al. 2024）。

2. 协同PD-1阻断的临床潜力
联合疗法与PD-1阻断剂协同可预防80%的B16-F10黑色素瘤模型复发（图j），表明先天免疫激活与检查点抑制的协同效应。
- 证据：单细胞RNA测序显示，cDC1和cDC2是IL-12b的主要生产者（图f），而IL-12通过抑制肿瘤血管生成（Jones et al. 2022）和招募pDCs（通过CCL2）直接杀伤肿瘤。
- 局限性：该策略对T/B细胞依赖性较低，但后期可促进远端肿瘤CD8+ T细胞应答（图i）。

3. 现有疗法的局限性及改进方向
- IMQ的毒性问题：全身给药易引发细胞因子风暴（Heikkinen et al. 2011），而局部应用穿透力不足（Walter et al. 2013）。
- IFN-I的临床挑战：骨髓抑制和神经毒性（Reich 2019）限制其长期使用。作者建议短期IFN-I方案，但未系统优化剂量与时机。

4. 纳米递送系统的前景
微纳米载体（如脂质体、胶束）可靶向递送IMQ或IFN-I至淋巴结或肿瘤微环境（TME），减少脱靶毒性。
- 案例：pH敏感胶束延长IMQ半衰期（Tang et al. 2023），抗体功能化纳米颗粒增强DC靶向性（Turco et al. 2023）。
- 转化挑战：需标准化粒径、载药效率等参数（Leong et al. 2019），并解决稳定性问题（Mitchell et al. 2021）。

意义与价值
本文系统评述了IFN-I与TLR7/8激动剂联合治疗的机制与转化潜力，为克服肿瘤转移和复发提供了新思路。其核心贡献在于：
1. 机制阐释：揭示了pDCs-cDCs-IL-12/CCL2轴的关键作用，填补了IMQ介导抗肿瘤免疫的细胞机制空白。
2. 临床启示：提出“局部-全身”协同策略，并强调与PD-1阻断的协同性，为联合免疫治疗设计提供理论依据。
3. 技术展望：指出纳米载体可优化现有疗法，推动精准免疫激活。

亮点
- 跨尺度机制解析：从分子（TLR7-c-Jun信号）到细胞（pDCs/cDCs互作）再到动物模型（B16-F10），多层次验证治疗逻辑。
- 转化医学视角：既批判性分析现有局限，又提出纳米技术解决方案，体现基础与临床结合的创新思维。