类型b：学术报告

本文由Andrew G. Nicholson（英国皇家布朗普顿医院、帝国理工学院国家心肺研究所）、Ming S. Tsao（加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心）等来自16个国家23个机构的病理学专家共同撰写，于2021年11月20日在线发表于《Journal of Thoracic Oncology》。作为WHO胸部肿瘤分类（第五版）的核心章节，本文系统阐述了2021版肺肿瘤分类标准的更新要点及其临床意义。

一、分类框架的演变与基本原则

文章开篇回顾了WHO肺肿瘤分类体系的历史沿革：从1967年第一版单纯形态学分类，到2015年第四版引入免疫组化（IHC）和分子检测技术，直至2021版更加强调分子病理学进展。分类原则仍遵循”形态学优先，免疫组化支持，分子技术验证”的三级诊断体系。值得注意的是，新版首次将分子异常纳入部分罕见肿瘤（如EWSR1-CREB1融合的肺黏液样肉瘤）的诊断标准，标志着分子特征开始直接影响肿瘤分类。

二、九大核心更新内容

1. 分子检测的扩展应用
   新版分类在所有肿瘤类型中强化了分子检测的作用，要求对非小细胞肺癌（NSCLC）常规检测EGFR、ALK、ROS1等9个驱动基因。研究显示，2013-2016年间NSCLC死亡率下降与靶向治疗应用直接相关，而准确分子分型是实现精准治疗的前提。例如，EGFR突变在东亚人群占比达40-59%，远高于欧美人群的5-19.4%（见表6），这种地域差异凸显了分子检测的必要性。

2. 小标本诊断规范
   针对70%晚期肺癌患者依赖小标本诊断的现状，新版专门设立章节规范小标本处理流程。强调通过有限IHC标记（如TTF-1/p40组合）快速分型，保留组织用于分子检测。研究数据表明，细胞学标本与组织标本的EGFR检测成功率相当（39-41），但需确保肿瘤细胞含量＞20%以保证检测准确性。

3. 肺腺癌分级系统
   IASLC病理委员会提出首个肺腺癌三级分级体系（表5）：1级为贴壁为主型且高分级模式（微乳头/实体/筛状/复杂腺体）＜20%；2级为腺泡或乳头为主型；3级为含≥20%高分级模式者。验证研究显示，该体系比单纯依据优势亚型更能预测预后，尤其能识别含少量微乳头成分的高风险病例（57-59）。例如，含20%微乳头成分的腺泡型腺癌应归为3级（图2-4）。

4. 气腔播散（STAS）的预后意义
   STAS被明确定义为肿瘤主灶外气腔内的肿瘤细胞簇（图5），包括微乳头簇、实性巢和单个细胞三种形态。多中心研究证实STAS是独立预后因素（61-69），尤其对亚肺叶切除患者影响显著（70-71）。诊断时需与人工假象鉴别，如细胞簇位于切片边缘或缺乏连续性分布等特点可辅助鉴别（61-62）。

5. 神经内分泌肿瘤（NEN）分类革新
   虽然仍保留典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞癌（SCLC）的四分法，但分子研究发现：

• TC/AC多表现染色质重塑基因突变（如MEN1），而SCLC/LCNEC以TP53/RB1缺失为特征
  
• SCLC存在ASCL1/NEUROD1/POU2F3三分子亚型，其中”三阴性”亚型具有免疫检查点分子高表达特征（167-170）
  
• 约5%具有类癌形态但高增殖（Ki-67＞20%）的肿瘤被暂归类为LCNEC，其临床行为更接近类癌（图6）

1. 新实体——支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤（BA/CMPT）
   这个新增的良性肿瘤表现为双层结构：连续的p40+基底细胞层和纤毛/黏液细胞层（图9）。分子特征为BRAF V600E（40%）或EGFR/KRAS突变（176-183）。需与浸润性黏液腺癌鉴别，连续基底细胞层和缺乏异型性是关键鉴别点（185-186）。

2. SMARCA4缺失未分化肿瘤（SMARCA4-UT）
   这类高度恶性肿瘤（图10）好发于中青年男性吸烟者，表现为SMARCA4/BRG1蛋白缺失，44%伴KRAS/STK11突变（188-191）。虽然与SMARCA4缺失的NSCLC有基因重叠，但其独特的横纹肌样形态和极差预后（中位OS 4-7个月）支持其作为独立病种。

3. 淋巴上皮样癌重新分类
   原属”未分类癌”的淋巴上皮样癌现归入鳞癌亚型，90%亚洲病例与EBV相关（图7）。需注意年轻非吸烟患者中可能存在的EGFR/ALK突变（37）。

4. 诊断标准分级
   首次对每种肿瘤提出”必需”和”理想”诊断标准。例如BA/CMPT的诊断必需连续基底细胞层，而BRAF检测为理想标准；SMARCA4-UT必需免疫证实BRG1缺失，分子检测则为补充证据。

三、临床转化价值

1. 治疗决策优化
   

• 腺癌分级系统指导手术方式选择：1级适合亚肺叶切除，3级需考虑辅助治疗
  
• STAS阳性者应避免局限性切除（70-71）
  
• NEN分类更新推动SCLC分子分型临床试验（如针对ASCL1亚型的DLL3靶向治疗）

1. 诊断流程标准化
   

• 小标本处理规范使EGFR检测成功率提升至95%（39）
  
• 有限IHC组合（TTF-1/p40）节省组织用于PD-L1检测（45）
  

1. 分子检测拓展
   

• BA/CMPT的BRAF突变提示潜在靶向治疗机会
  
• SMARCA4-UT对化疗耐药，需探索表观遗传治疗
  

四、学术意义与展望

本文代表全球胸科病理学家共识，其核心价值在于：
1. 建立分子时代肺癌分类新范式，首次将形态-免疫-分子特征整合进诊断标准
2. 解决临床痛点问题，如小标本处理规范、腺癌分级系统等实操性指南
3. 为罕见肿瘤（如BA/CMPT、SMARCA4-UT）提供诊断框架

未来研究方向包括：验证腺癌分级系统在活检标本的适用性、完善NEN分子分型临床关联、探索SMARCA4-UT的治疗靶点等。该分类体系将持续更新，以反映快速发展的精准医学需求。