本研究由 Lina Grosset, Ana Dimitrovic, Antoine Guillonnet, Ruben Tamazyan, Joseph Benzakoun, Antoine Dusonchet, Hugues Chabriat, Catherine Oppenheim, Mathieu Zuber, David Calvet, Eric Jouvent 等研究人员共同完成。他们主要来自法国巴黎的多家学术医院和法国国家健康与医学研究院（Inserm）的相关研究单位。这项研究成果以题为“MRI-Proven Incident Ischemia: A New Marker of Disease Progression in Small Vessel Diseases”的论文形式，发表在《Stroke》期刊2025年1月刊第56卷上。

研究的学术背景

本研究聚焦于缺血性脑小血管病（Cerebral Small Vessel Diseases, CSVD）领域。CSVD是导致所有卒中约25%的原因，具有重要的临床和公共卫生意义。在CSVD患者中，缺血性卒中的年复发率相对较低（约2%-3%），这为评估疾病进展和治疗效果带来了巨大挑战。因为传统的以临床卒中复发为主要终点（Primary Endpoint）的临床试验，需要庞大的样本量和漫长的随访时间，成本高昂，严重阻碍了新疗法的研发。

近年来，随着神经影像学技术的发展，研究者认识到，急性脑缺血事件并不总是导致有症状的卒中。在CSVD中，存在两种重要的“亚临床”或“无症状”缺血事件：1) 偶发性扩散加权成像阳性病灶（Incidental Diffusion-Weighted Imaging–Positive Lesions），即在不伴有卒中症状的磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）检查中发现的急性缺血病灶；2) 新发腔隙（Incident Lacunes），即随访MRI上新出现的、代表陈旧性小梗死的腔隙。这些影像学证据表明，大脑的缺血负荷（Ischemic Burden）可能在患者未察觉的情况下持续累积。越来越多的证据显示，新发腔隙与认知功能下降和更差的临床结局相关。因此，一个关键的科学问题被提出：是否可以将这些通过MRI证实的新发缺血事件（无论有无症状）作为一个更敏感、更全面的疾病进展标志，以替代或补充传统的临床卒中复发终点？

基于此，本研究旨在评估一个名为“MRI证实的新发缺血”（MRI-Proven Incident Ischemia）的复合终点（Composite Outcome）在CSVD患者中的发生率。具体目标是：在一个人群相对较大的CSVD前瞻性队列中，测量在6个月随访期内，该复合终点的发生率，并与单纯的有症状缺血性卒中复发率进行比较，从而探讨其作为未来临床试验替代终点的潜力。

详细的工作流程

本研究是一项基于法国多中心前瞻性队列“DHU-LAC”的探索性分析。以下是研究的详细工作流程：

1. 研究队列与患者纳入：DHU-LAC是一项持续进行的多中心队列研究，旨在招募MRI证实为缺血性卒中且推测由CSVD引起的患者。患者在卒中发病后15天内，在巴黎的三家学术医院（Lariboisière, Sainte-Anne, Saint-Joseph）的卒中单元被连续纳入。纳入的核心标准是：脑MRI显示存在与症状相符的近期皮层下小梗死（Recent Small Subcortical Infarct），符合STRIVE-2影像学标准。所有患者在急性期均接受了系统性的病因学检查，包括心脏监测、血管成像等，以排除其他主要病因，并按照国际指南进行二级预防治疗。本研究分析了2018年6月至2023年10月期间招募的患者数据。

2. 随访与数据采集：患者在纳入后的前6个月接受系统的临床和影像学随访。具体包括：a) 在任何时间点出现卒中症状时，立即进行临床和脑MRI评估；b) 无论有无症状，在6个月时均接受一次系统性的标准化脑MRI检查。这种设计旨在同时捕获有症状的卒中复发和无症状的影像学缺血事件。

3. 核心定义：MRI证实的新发缺血：这是本研究提出的复合终点，其定义为在6个月随访期内发生以下任一事件：

   • CSVD相关的缺血性卒中复发：由经验丰富的卒中神经科医生根据新发神经系统症状，并经MRI证实存在相应的近期皮层下小梗死。
   • 无症状的MRI缺血证据：对于在随访期内未出现卒中症状的患者，在其6个月的系统性MRI上发现至少一个新发腔隙或偶发性DWI阳性病灶。
   • 该复合终点的逻辑关系如图形摘要所示，将三种不同表现形式（有症状卒中、无症状DWI病灶、无症状新发腔隙）但本质同为“新发缺血”的事件统一考量。

4. MRI影像处理与判读：这是研究的关键技术环节，确保了终点判定的准确性。

   • 标准化扫描：6个月随访时的MRI采用预定义的标准化协议，包括3D高分辨率T1加权、3D FLAIR、DWI和磁敏感加权成像序列，以精确评估脑小血管病标志物（白质高信号、微出血、腔隙）和新发缺血。
   • 新发腔隙的判定：这是一个需要精细操作的过程。首先由一名有经验的神经科医生（L.G.）在随访MRI的3D T1和FLAIR序列上手动识别所有腔隙。然后，通过将随访的3D图像与纳入时的2D图像进行仔细配准，逐一判断每个腔隙在基线MRI上是否已存在。研究者特别注意了基线DWI序列的b=0图像（具有T2对比），以提高对小腔隙的检测率。为了确保可靠性，进行了组内（间隔一个月，Cohen‘s kappa=0.90）和组间（与另一名经验丰富的判读者E.J.， kappa=0.69）的一致性检验。所有被识别为“新发”的腔隙最后都提交给一位经验丰富的神经放射科医生（J.B.）进行最终审核，只保留确凿无疑的病例。排除位于融合性白质高信号区、可能由白质病变退化形成的空腔。
   • 偶发性DWI阳性病灶的判定：在6个月随访的DWI序列上识别高信号病灶，并确认其表观扩散系数值降低，符合急性缺血特征。同时，核查基线图像以排除T2透射效应（T2 Shine-Through），并确认这些病灶在随访期间不伴有卒中症状。
   • 其他影像标志物评估：使用Fazekas量表评估白质高信号严重程度，并计数微出血数量。

5. 数据分析与样本量计算：研究描述了患者的基线特征，并按是否存在“MRI证实的新发缺血”进行分组比较。使用适当的统计检验（卡方检验、Wilcoxon秩和检验等）比较组间差异。此外，研究基于观察到的终点发生率，进行了样本量计算，以量化使用新复合终点相较于传统卒中复发终点在规划未来临床试验时所需的样本量差异。计算假设了干预措施具有20%、30%或40%的疗效。

主要研究结果

截至2023年10月18日，研究共纳入249名患者。其中，172名患者拥有基线及6个月后的完整随访数据，被纳入最终分析。这些患者平均年龄63岁，28%为女性，65%有高血压病史。

1. 终点事件发生率：

   • 在6个月随访期间，仅有6名患者（3%） 发生了临床缺血性卒中复发。
   • 然而，在没有卒中复发的患者中，另有25名患者（15%） 在6个月的系统性MRI上发现了至少一处新发腔隙或偶发性DWI阳性病灶。
   • 因此，MRI证实的新发缺血（复合终点）的总发生率为18%（31/172）。统计分析表明，该复合终点的发生率显著高于单纯的缺血性卒中复发率。

2. 组间比较结果：

   • 与未发生MRI证实新发缺血的患者相比，发生该复合终点的患者具有更高的高血压患病率（94% vs. 58%）和血脂异常患病率（68% vs. 43%）。
   • 在MRI上，他们表现出更严重的小血管病标志：Fazekas评分更高（2-3分者占68% vs. 39%）、基线腔隙数量更多、微出血数量更多。
   • 一个有趣的发现是，服用抗凝药物（主要用于心房颤动）的患者在“无新发缺血”组中的比例显著更高。研究者分析，这可能是因为这些患者的索引卒中更可能由非CSVD原因（如房颤栓塞）引起，而非纯粹的CSVD进程。

3. 治疗与风险因素控制：

   • 在6个月访视时，MRI证实有新发缺血的患者中，有更高比例服用了抗血小板药物、降压药和他汀类药物（87% vs. 69%），提示他们的基础疾病可能更严重或对标准二级预防反应不足。
   • 然而，两组患者在达到血压控制目标（<130/80 mmHg）和低密度脂蛋白胆固醇控制目标（<2.5 mmol/L）的比例上无显著差异，且总体达标率均不高。

4. 样本量计算的意义：

   • 基于观察到的发生率，研究计算了未来临床试验所需的样本量。若以6个月内3%的缺血性卒中复发率为终点，要检测一种能降低20%、30%或40%复发风险的干预措施，每组分别需要3954、1655或815名患者。
   • 若改用发生率为18%的MRI证实新发缺血作为终点，每组所需样本量将大幅减少至646、273或145名患者。这凸显了使用新复合终点可以极大提高试验的可行性和效率。

研究的结论与意义

本研究得出结论：在一个推测由CSVD引起的缺血性卒中患者队列中，尽管患者接受了符合指南的二级预防，但MRI证实的新发缺血事件的发生率大约是临床缺血性卒中复发率的5倍。这一复合终点（包含有症状卒中、无症状新发腔隙和偶发性DWI阳性病灶）可能比单纯的卒中复发更能全面地反映CSVD患者的缺血负荷累积。

其科学价值在于，为未来针对CSVD的临床试验提出了一个潜在的新颖、更敏感的替代终点。使用这一终点可以显著减少所需样本量和研究成本，从而加速新治疗策略（如新型抗血小板方案、西洛他唑、短期抗凝联合抗血小板等）的评估和开发。研究结果也支持MRI证实的新发缺血是CSVD的一个特异性特征，而非未被充分治疗的心源性栓塞的隐匿表现。

研究的亮点

1. 概念创新：首次在前瞻性队列研究中明确提出并系统评估“MRI证实的新发缺血”这一复合终点，将其作为CSVD疾病进展的新标志物，挑战了仅以临床事件为金标准的传统范式。
2. 方法学严谨：研究设计为前瞻性、多中心队列，并在预设的6个月时间点对所有患者进行系统性MRI随访，最大程度地减少了无症状事件的漏诊。对新发腔隙的判读采用了严格的、多步骤的盲法审核流程，确保了终点判定的可靠性。
3. 明确的临床转化价值：通过样本量计算，定量化地展示了采用新终点对大幅提升临床试验可行性的巨大潜力，为未来试验设计提供了直接、有力的数据支持。
4. 深入的病理生理学关联：研究不仅报告了发生率，还通过组间比较，将新发缺血与更严重的高血压、更显著的脑小血管病影像负荷联系起来，增强了该终点作为CSVD疾病活动性指标的生物学合理性。

其他有价值的发现

研究承认了一些局限性，如女性患者比例较低、部分患者失访、基线MRI协议不完全统一等，并讨论了这些因素对结果普遍性的可能影响。同时，研究也谨慎地指出，在将这一复合终点正式用作临床试验主要终点之前，仍需进一步研究来正式证实新发腔隙和偶发性DWI阳性病灶对患者长期临床状态（如认知、功能）的影响是否与有症状卒中等效。尽管其缺血性质已被广泛接受，但偶发性DWI阳性病灶的长期预后关联仍需更明确的数据支持。

这项研究为脑小血管病领域提供了一个重要的新思路和新工具，有望推动该领域治疗研究进入一个新的、更高效的阶段。