这是一篇发表于《ACS Nano》期刊2023年17卷的综述论文，题为“Stimuli-Responsive Polymer-Based Nanosystems for Cancer Theranostics”。作者为Dengshuai Wei， Yong Sun， Hu Zhu和Qinrui Fu。该论文全面总结了刺激响应性聚合物纳米系统在癌症诊疗一体化领域的最新研究进展。文章指出，由于肿瘤微环境具有区别于正常组织的独特特征，如活性氧水平升高、谷胱甘肽浓度上升、pH值偏低、酶过表达以及缺氧等，针对这些内源性刺激以及光、声等外源性刺激设计的智能聚合物，能够通过改变其亲疏水性、可降解性或离子化程度等，实现药物、诊断试剂的肿瘤靶向递送和可控释放。与传统纳米递送系统相比，肿瘤微环境响应型纳米系统具有高灵敏度、广泛的肿瘤适用性、功能多样性和更高的生物安全性等优势。本文将围绕该综述的主要内容进行介绍和阐述。

一、 刺激响应性聚合物用于药物递送

论文首先系统梳理了基于肿瘤微环境响应的聚合物纳米系统在药物递送中的应用。作者详细阐述了针对不同肿瘤微环境刺激的化学键设计及其工作原理。

1. 活性氧（ROS）响应性：肿瘤组织中ROS（如H₂O₂）浓度显著高于正常组织。因此，含有易被氧化断裂化学键的聚合物被广泛设计用于ROS响应的药物递送。文中列举了多种ROS敏感的化学键，包括：

   • 草酸酯键：能够被H₂O₂特异性氧化为羧基，导致聚合物降解和药物释放。例如，Dai等人开发的聚乙二醇-聚(2-氨基乙基甲基丙烯酸盐酸盐)-聚(喜树碱偶联羟乙基甲基丙烯酸酯-草酰氯)（PEG-p(AA-DA)-CPTMA）纳米颗粒，能在ROS富集的肿瘤微环境中特异性解离，释放药物。更有趣的是，释放的β-拉帕醌还能原位增加ROS产生，形成药物释放的自放大效应。
   • 硫缩酮键：可由羟基自由基等ROS分解。例如，Wilson等人开发的硫缩酮纳米颗粒（TKN）用于口服递送靶向肿瘤坏死因子-α的siRNA，能够在肠道炎症（高ROS）部位响应性释放siRNA，有效治疗小鼠结肠炎。Feng等人进一步将硫缩酮键与四价奥沙利铂前药结合，构建了聚合物前药（DIPT-TK-PEG2k），并在光照射下实现了对肿瘤生长和肺转移的显著抑制，同时诱导了免疫原性细胞死亡。
   • 含硫/硒/碲键：硫醚、硒键、碲键等被氧化后，会导致聚合物亲疏水性发生改变，从而促使纳米颗粒解体和药物释放。例如，Wang等人报道的含有硫醚的两亲性聚合物（OEG-2S-SN38），氧化后亲水性增加，促进了纳米颗粒的解离。
   • 氨基丙烯酸酯键和偶氮硼烷键：这些键同样能被ROS断裂，用于构建响应性连接子，实现药物的精确释放。例如，António等人利用偶氮硼烷作为ROS敏感连接子，构建了抗体-药物偶联物，能在ROS过表达的肿瘤微环境中特异性释放药物。

2. 谷胱甘肽（GSH）响应性：肿瘤细胞内GSH浓度（~10 mM）远高于细胞外和正常组织（~2 mM）。这一差异为GSH响应性药物递送系统提供了基础。常见的GSH敏感键包括：

   • 二硫键：这是最常用的GSH响应键。Wang等人合成了含有二硫键的聚合物poly(CHAT-co-HD)-PEG，用于递送铂类前药（56MESS和OxaPt(IV)）以治疗替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤。纳米颗粒（NP-56MESS和NP-OxaPt(IV)）在GSH存在下迅速降解并释放铂药物，在动物模型中显示出优异的肿瘤抑制效果和较低的全身毒性。
   • 二硒键和二碲键：由于硒和碲的电负性更低、原子半径更大、键能更弱，二硒键和二碲键比二硫键对GSH更敏感。Pang等人开发了以二碲键为桥联的嵌段共聚物，能有效递送阿霉素并在高GSH环境中响应性释放。
   • Pt(IV)前药：Pt(IV)化合物本身可被GSH、抗坏血酸等还原物质还原为活性的Pt(II)形式。Li和Feng等人将Pt(IV)前药与pH敏感连接子结合，构建了能同时响应肿瘤酸性和还原环境的双响应纳米系统，实现了肿瘤靶向、深部穿透和特异性药物释放。

3. pH响应性：肿瘤组织细胞外pH值（~6.5-6.9）低于正常组织（~7.4）。利用这一差异，pH响应性聚合物被设计用于在肿瘤酸性环境下改变性质，促进药物释放和细胞摄取。常见策略包括：

   • 胺基质子化：含胺基的聚合物在酸性pH下质子化带正电，有利于与带负电的细胞膜结合，促进内吞。
   • 席夫碱/酰腙键水解：这些键在酸性条件下不可逆断裂，可用于构建可降解的聚合物或实现“去PEG化”。例如，Xue等人报道的“特洛伊木马”式纳米颗粒（PPHD NP）系统，利用席夫碱键连接PEG外壳。在肿瘤酸性微环境中，PEG外壳脱落（去PEG化），暴露出带正电的超小前药纳米颗粒，极大地改善了肿瘤细胞的摄取效率。同时，核心前药中的酰腙键在更低的细胞内pH下断裂，加速了治疗组分的释放。
   • 组合策略：pH响应性常与其他响应机制（如GSH响应）联用，以实现更优的递送效率。例如，Feng等人开发的DIPT-Aslink-PEG2k/DINLG919纳米系统（ASPN），同时具备pH敏感的电荷反转（通过顺乌头酸键）和GSH响应的药物释放功能，显著增强了肿瘤穿透和积累，在4T1肿瘤模型中实现了优异的肿瘤生长和转移抑制，并增强了免疫治疗效果。

4. 缺氧响应性：实体瘤内部存在缺氧区域。利用对缺氧敏感的化学键，如硝基咪唑和偶氮键，可以构建在缺氧部位特异性激活的递送系统。

   • 硝基咪唑：在缺氧环境下被硝基还原酶还原为亲水的2-氨基咪唑，导致聚合物亲疏水性改变和纳米颗粒解离。Qian等人开发了“厌氧菌启发的纳米囊泡”（TPZ/AI-NV），由含有硝基咪唑侧基的嵌段共聚物构成。在肿瘤缺氧区域，硝基咪唑的疏水-亲水转变导致囊泡解离，释放缺氧激活的药物替拉扎明。同时，纳米囊泡中负载的光敏剂能够通过光动力作用消耗氧气，加剧缺氧，从而加速药物释放，形成协同治疗。
   • 偶氮键：同样可在缺氧条件下被还原断裂。Le等人通过偶氮键将BHQ3修饰到透明质酸上，形成的纳米颗粒在缺氧肿瘤微环境中解离，实现药物靶向释放。

5. 酶响应性：肿瘤部位过表达的特定酶（如γ-谷氨酰转肽酶GGT、基质金属蛋白酶MMP-2）可作为触发信号。

   • GGT响应性：Zhou等人设计了GGT响应的聚合物-药物偶联物（PEAGA-CPT）。当偶联物到达肿瘤血管内皮或间质时，细胞膜上的GGT催化其γ-谷氨酰胺酰胺部分水解，产生带正电荷的伯胺基团。这种酶触发的电荷反转机制促进了网格蛋白非依赖型的内存作用（小窝蛋白介导的内存作用）和转胞吞作用，使药物能够穿越血管壁并深度渗透到肿瘤组织内部。该策略在多种过表达GGT的肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤效力。
   • MMP-2响应性：Gao等人利用MMP-2底物肽段连接阿霉素和透明质酸，构建了酶响应性偶联物（HA-PSI-DOX），能在过表达MMP-2的肿瘤部位特异性释放阿霉素，并与免疫检查点抑制剂联用，实现协同化疗和免疫治疗。

6. 温度响应性：具有较低临界溶解温度（LCST）的聚合物（如聚（N-异丙基丙烯酰胺）PNIPAm）可用于构建可注射水凝胶。这类聚合物在室温下为液体，注射到体内（高于LCST）后转变为凝胶状，能够实现药物的局部滞留和持续释放。Li等人开发了由温敏水凝胶（mPEG-b-PALA）和ROS响应性纳米凝胶组成的复合系统（Gel/(Reg+NG/Ly)），用于序贯递送瑞戈非尼和TGF-β抑制剂。水凝胶首先通过生物降解释放瑞戈非尼，后者增加细胞内ROS水平，进而触发纳米凝胶释放TGF-β抑制剂。这种序贯释放策略在皮下和原位结肠癌模型中均表现出优于小分子药物的肿瘤抑制和复发预防效果。

二、 刺激响应性聚合物用于癌症诊断成像

论文的第二部分重点介绍了刺激响应性聚合物在肿瘤分子成像中的应用进展，旨在实现高灵敏度、高分辨率和深部组织的疾病检测。

1. 化学发光成像：化学发光无需外部光源，背景信号低。Wang等人开发了超pH响应的化学发光共振能量转移（CRET）聚合物纳米传感器（PCNs），用于无创检测前哨淋巴结（SLNs）的肿瘤转移状态。PCNs包含pH响应性聚合物（在酸性环境下由疏水聚集态变为亲水解离态）、化学发光底物鲁米诺和近红外荧光探针PPA。在转移的SLNs中，酸性环境和过表达的髓过氧化物酶（MPO）共同作用：MPO催化鲁米诺氧化发光，同时聚合物解离激活PPA荧光，通过CRET效应将蓝光转化为穿透力更强的近红外光，实现了对淋巴结转移的高灵敏、高特异性成像。

2. 荧光成像：

   • 超pH敏感（UPS）纳米探针：Gao等人开发了一系列聚合物基UPS荧光纳米探针，其荧光“开/关”切换仅需0.25个pH单位的变化，具有极高的pH特异性。这种高灵敏度使其能够广泛用于区分肿瘤与正常组织、监测肿瘤代谢和微环境变化。
   • 近红外二区（NIR-II）荧光成像：NIR-II（1000-1700 nm）成像比NIR-I具有更深的组织穿透和更高的分辨率。作者团队设计并合成了一种兼具ROS响应生物降解性和NIR-II荧光特性的聚合物载体（P1）。该聚合物骨架中含有硫缩酮键和串联的NIR-II荧光团。将其与铂前药、凋亡探针（FAM-DEVD-DABCyL）和靶向肽组装成多功能纳米颗粒（NP3）。该体系能够利用NIR-II荧光实时追踪纳米载体在体内的分布，同时通过凋亡探针（被Caspase-3切割后激活）反馈治疗效果，实现了药物递送、肿瘤成像和治疗疗效评估的一体化。

3. 光声成像：光声成像结合了光学对比度和超声深度穿透的优势。Jiang等人开发了可代谢的NIR-II区半导体聚合物纳米颗粒（SPNs）用于深部组织光声成像。他们合成了以苯并双噻二唑为电子受体的可生物降解半导体聚合物（如PBBT-OT， PBBT-PT， PBBT-DT），这些聚合物在NIR-II区有强吸收，并能被MPO等生物酶氧化降解。将其与PLGA-PEG共组装成SPNs后，成功用于皮下肿瘤和脑部血管的深部NIR-II光声成像，成像完成后SPNs可被机体代谢清除，生物安全性高。

4. 磁共振成像：MRI是一种重要的临床诊断工具。Xue等人将MRI造影剂（Mn²⁺）整合到pH响应性聚合物纳米系统中，构建了多功能诊疗一体化平台（PPHD NP）。该系统的核心是含有酰腙键的PA-Hyd-DOX前药，它既能螯合Mn²⁺用于T1加权MRI成像，又包含光敏剂用于荧光成像和光疗。外部通过席夫碱键交联的PEG外壳在肿瘤酸性环境下脱落，实现电荷反转和尺寸转化，促进肿瘤靶向和细胞摄取。该系统成功实现了MRI/荧光双模态成像引导下的协同化疗/光热/光动力治疗。

三、 刺激响应性聚合物用于癌症治疗

最后，论文重点介绍了几种利用刺激响应性聚合物实现创新癌症治疗策略的代表性工作。

1. 聚合物与铂（Pt(IV)）前药的协同治疗：为了解决铂类药物的耐药性问题，作者团队提出利用含二硒键的聚合物作为载体来打破肿瘤细胞内氧化还原平衡的策略。他们合成了含二硒键的聚合物（P1），并与仿生脂质铂前药（C16-cisPt(IV)-TA）共组装成纳米颗粒（NP(Se)s）。该纳米颗粒不仅能消耗肿瘤细胞内高浓度的GSH，降低其对铂药物的解毒作用，还能与H₂O₂反应产生ROS，加剧肿瘤细胞的氧化应激。这种“消耗GSH”和“增加ROS”的双重作用，显著增强了肿瘤细胞对铂药物的敏感性，在多种 cisplatin 敏感和耐药细胞系以及肝癌PDX模型中均表现出优异的抗肿瘤效果。

2. 基于聚合物-药物偶联物的化疗：为了平衡长循环和高肿瘤累积之间的矛盾，Chen等人开发了一种含N-氧化物基团的两性离子聚合物（OPDEA）作为药物载体。该聚合物通过其N-氧化物与细胞膜磷脂（如磷脂酰胆碱）头基之间可逆的弱相互作用，能够触发吸附介导的转胞吞作用，从而显著增强药物向肿瘤组织的渗透和累积。同时，这种弱相互作用也保证了其在血液中与血浆蛋白和红细胞的结合适度，维持了较长的血液循环时间。将OPDEA与SN38药物偶联形成的胶束（OPDEA-PSN38），在多种肿瘤模型（包括大体积、缺氧的难治性肿瘤）中均展现出比临床一线药物伊立替康更优异的肿瘤抑制效果。

3. 使用pH响应性阳离子聚合物作为载体的基因治疗：基因治疗面临高效、安全递送的挑战。Li等人开发了一种pH响应性阳离子聚合物（PMBOP）用于共递送化疗前药（FuOXP）和siRNA（siXKR8）。PMBOP能在生理pH下与核酸形成稳定的复合物纳米颗粒（NPs），保护siRNA。在肿瘤酸性微环境中，聚合物中的胺基质子化程度增加，促进纳米颗粒的内体逃逸和siRNA的释放。siXKR8能够敲低肿瘤细胞中与免疫抑制相关的XKR8蛋白表达，从而逆转化疗诱导的免疫抑制，与化疗药物FuOXP产生协同抗肿瘤效应。该研究展示了刺激响应性聚合物在联合化疗与基因免疫调节治疗中的潜力。

四、 论文的意义与价值

本综述系统、全面地总结了近年来刺激响应性聚合物纳米系统在癌症诊疗一体化领域的前沿进展，具有重要的学术价值和指导意义：

1. 系统性归纳：文章从肿瘤微环境的内源性刺激（ROS， GSH， pH， 缺氧， 酶）和外源性刺激（光， 温度）出发，清晰梳理了各类响应性化学键的设计原理、响应机制及其在药物递送、诊断成像和治疗中的具体应用，为读者提供了一个结构清晰的知识框架。
2. 前沿性展示：综述涵盖了如序贯/级联药物释放、NIR-II成像、多功能诊疗一体化制剂等创新概念和策略，并辅以最新的研究实例进行说明，反映了该领域的发展趋势和热点。
3. 交叉融合：文章突出展示了材料科学（聚合物化学）、纳米技术、生物学（肿瘤微环境）和临床医学（诊断与治疗）的深度交叉融合，体现了现代生物医学工程的学科特点。
4. 指导与启发：通过对大量代表性工作的详细剖析，该综述不仅总结了现有成果，更重要的是为研究人员在设计和优化新型刺激响应性聚合物纳米系统时，提供了宝贵的思路、策略和方法学参考，有助于加速这些智能材料在未来癌症精准诊断和治疗中的实际应用。

这篇发表在《ACS Nano》上的高水平综述，是了解和学习刺激响应性聚合物在癌症诊疗应用领域最新进展的权威文献，对相关领域的研究人员、学生以及产业界人士都具有极高的参考价值。