该文档属于类型a，即报告了一项原创性研究。以下是对该研究的学术报告：

主要作者及研究机构
本研究的主要作者包括Athanasios Ziogas、Boris Novakovic、Lorenzo Ventriglia等，研究团队来自荷兰内梅亨大学医学中心、澳大利亚墨尔本大学、意大利坎帕尼亚大学等多个国际知名机构。研究于2025年5月29日发表在《Cell》期刊上，题为《Long-term histone lactylation connects metabolic and epigenetic rewiring in innate immune memory》。

学术背景
研究领域为免疫学与表观遗传学的交叉领域，特别是先天免疫记忆（trained immunity）的机制。先天免疫记忆是指先天免疫系统在初次感染或疫苗接种后，能够对未来的威胁产生更高效的反应。这一过程依赖于表观遗传和代谢的重编程。乳酸（lactate）作为糖酵解的产物，传统上被认为是一种代谢废物，但近年研究发现其具有重要的生物学功能，包括作为信号分子和表观遗传修饰的前体。本研究旨在探讨乳酸生成和组蛋白乳酸化（histone lactylation）在先天免疫记忆中的作用，特别是其如何通过表观遗传机制调控长期免疫记忆。

研究流程
研究分为多个步骤，涵盖了体外实验、体内实验以及数据分析。以下是详细流程：

1. 体外实验

   • 研究对象：从健康志愿者中分离单核细胞，并将其分化为巨噬细胞。
     
   • 实验设计：单核细胞分别暴露于BCG（卡介苗）或LPS（脂多糖）中，以诱导训练免疫或耐受状态。
     
   • 代谢分析：使用CENCAT技术评估细胞的代谢状态，测量乳酸生成和细胞能量代谢。
     
   • 表观遗传分析：通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）检测组蛋白乳酸化（H3K18la）的动态变化。
     
   • 转录组分析：通过RNA测序（RNA-seq）分析基因表达的变化。

2. 体内实验

   • 研究对象：300名接种BCG的健康志愿者，分别在接种前、接种后14天和90天采集单核细胞。
     
   • 表观遗传分析：通过ChIP-seq检测单核细胞中H3K18la的变化，分析其与免疫记忆的关系。
     
   • 遗传多态性分析：评估LDHA和EP300基因多态性对训练免疫反应的影响。

3. 动物实验

   • 研究对象：小鼠模型，通过静脉注射BCG或PBS（对照组），并在22天后采集骨髓细胞。
     
   • 表观遗传干预：使用P300/CBP抑制剂（A-485）干预组蛋白乳酸化，评估其对训练免疫的影响。

4. 数据分析

   • 数据整合：整合ChIP-seq、RNA-seq和单细胞RNA测序数据，分析乳酸化与基因表达的关系。
     
   • 统计学分析：使用线性回归模型评估基因多态性与免疫反应的相关性。

主要结果
1. 乳酸生成与训练免疫的关系
- BCG疫苗接种后，单核细胞的乳酸生成显著增加，且与细胞因子（如IL-1β、IL-6）的产生呈正相关。
- 体外实验中，BCG训练的巨噬细胞表现出持续的乳酸生成和组蛋白乳酸化。

1. 组蛋白乳酸化的表观遗传作用

   • H3K18la主要标记在活性启动子和增强子区域，与基因转录呈正相关。
     
   • BCG训练后，H3K18la在多个免疫相关基因（如CXCL5、CXCL9）的启动子区域显著增加，且这种标记在接种后90天仍持续存在。

2. 代谢与表观遗传的交互作用

   • 抑制乳酸脱氢酶（LDH）或P300/CBP活性显著降低了H3K18la标记和训练免疫反应。
     
   • LDHA和EP300基因多态性与训练免疫反应的个体差异相关。

3. 动物模型验证

   • BCG疫苗接种后，小鼠骨髓中的造血干细胞和祖细胞（HSCs和MPPs）显著扩增，且这种扩增依赖于P300/CBP介导的组蛋白乳酸化。

结论
本研究揭示了乳酸生成和组蛋白乳酸化在先天免疫记忆中的关键作用。乳酸通过调控组蛋白修饰，建立了长期的表观遗传记忆，从而增强了免疫细胞对二次刺激的反应。这一发现不仅深化了对训练免疫机制的理解，还为开发新型免疫疗法提供了潜在靶点。

研究意义
1. 科学价值：首次将乳酸代谢与表观遗传修饰联系起来，揭示了乳酸在免疫记忆中的新功能。
2. 应用价值：为优化疫苗设计、治疗慢性炎症性疾病和癌症提供了新的思路。
3. 创新性：开发了CENCAT技术和ChIP-seq数据分析方法，为代谢与表观遗传的交互研究提供了新工具。

研究亮点
1. 重要发现：乳酸通过组蛋白乳酸化调控先天免疫记忆，H3K18la作为表观遗传标记在接种后90天仍持续存在。
2. 方法创新：结合代谢分析、表观遗传分析和转录组分析，全面揭示了乳酸在训练免疫中的作用。
3. 研究对象的特殊性：首次在人类和小鼠模型中系统验证了乳酸化与训练免疫的关系。

其他有价值的内容
研究还发现，不同训练刺激（如BCG和LPS）诱导的表观遗传和代谢程序存在显著差异，这为理解免疫记忆的多样性提供了新视角。此外，研究还提出了靶向乳酸代谢和组蛋白乳酸化的潜在治疗策略，为免疫相关疾病的治疗开辟了新途径。

以上是对该研究的全面报告，涵盖了研究的背景、流程、结果、结论及其科学和应用价值。