《Oncogene》期刊学术研究报告：造血干细胞衰老及白血病潜能的性别差异研究
第一作者及机构
本研究由Chunxiao Zhang（现就职于Amgen）、Taisen Hao（现就职于Bristol Myers Squibb）及团队主导，合作机构包括美国City of Hope国家医学中心的癌症生物学与分子医学系、整合基因组学核心实验室等。论文发表于2025年《Oncogene》第44卷（64-78页）。
学术背景
科学领域与动机
本研究聚焦于造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）衰老的性别差异及其对血液系统疾病（如白血病、贫血）的影响。尽管性别在许多生物学结局中起关键作用，但HSCs衰老的性别差异机制长期未明。现有研究多依赖年轻动物模型，而人类血液系统衰老表现为髓系分化偏向（myeloid skewing）和贫血，且存在显著性别差异：女性贫血更严重，男性慢性髓性白血病（CML）发病率更高。
研究目标
1. 揭示HSCs衰老过程中性别差异的细胞与分子机制；
2. 阐明性别如何影响HSCs的癌变潜能（如BCR-ABL1驱动的CML）；
3. 探索衰老调控因子Sirt1在性别依赖性白血病发生中的作用。
研究流程
1. 动物模型与血液学分析
- 研究对象：年轻（3月龄）、老年（18月龄，75%寿命）及长寿（28月龄，>110%寿命）的Balb/c小鼠（雌雄各半）。
- 方法：
- 血液学检测：通过IDEXX ProCyte DX分析仪量化白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）、淋巴细胞（LY）及红细胞参数（血红蛋白、网织红细胞）。
- 流式细胞术：检测T细胞（CD3e+）、B细胞（B220+）及髓系细胞（Mac1/Gr1+）比例。
- 关键发现：
- 雄性：衰老伴随WBC和NE升高，晚期淋巴细胞减少。
- 雌性：WBC持续下降，淋巴细胞显著减少，贫血更严重（血红蛋白更低，网织红细胞增多）。
2. 骨髓移植（BMT）实验
- 同性别移植：28月龄供体骨髓移植至3月龄受体。
- 结果：雌性受体出现髓系分化偏向和急性髓系白血病（AML），8个月内死亡；雄性受体存活且健康。
- 跨性别移植：雌性供体→雄性受体中，36只受体中有4例发展为B/髓系混合表型急性白血病（B/M MPAL），而雄性供体→雌性受体无病变。
- 结论：衰老相关的血液异常和白血病倾向具有细胞自主性（cell-autonomous），且雌性HSPCs（造血干细胞/祖细胞）更易发生分化缺陷。
3. HSCs衰老的性别分化特征
- 标记分析：Balb/c小鼠HSCs富集于Lin⁻ SP（侧群）细胞，CD150+ SP在雄性中随年龄增加，雌性则CD150⁻ SP显著扩张。
- 单细胞RNA测序（scRNA-seq）：
- 雄性：长期造血干细胞（LT-HSCs, Cluster 0）扩增（年轻30%→老年63%），伴随雄激素信号通路激活。
- 雌性：巨核细胞-红系祖细胞（MEPs, Cluster 4）和粒单核祖细胞（GMPs, Cluster 5）增加，干扰素α（IFNα）和自身免疫通路激活。
4. 跨品系验证（C57BL/6小鼠）
- 结果：C57BL/6老年雄性LT-HSCs扩增幅度为雌性的2倍，证实性别差异的普适性。
5. BCR-ABL1转化与CML模型
- 方法：18月龄Balb/c小鼠HSCs转导BCR-ABL1基因后移植。
- 结果：雄性CML进展更快；Sirt1敲除（KO）抑制雄性CML，但对雌性无影响。
- 机制：雌性HSCs中IFNα信号通路激活可能拮抗BCR-ABL1转化，而Sirt1 KO进一步抑制IFNα信号，抵消其保护作用。
主要结果与逻辑关联
- 表型差异：雄性衰老伴随HSCs扩增和CML易感性，雌性则表现为祖细胞扩增和AML/MPAL倾向，与人类临床数据一致。
- 分子机制：scRNA-seq揭示雄性依赖雄激素通路，雌性依赖IFNα和自身免疫通路，解释了贫血和白血病类型的性别差异。
- 转化潜能：BCR-ABL1转化实验证实Sirt1的性别特异性作用，为靶向治疗提供新思路。
研究结论与价值
科学意义
1. 首次系统阐明HSCs衰老的性别差异机制，填补了衰老研究与性别医学的空白。
2. 揭示IFNα和性激素信号通路在HSCs功能调控中的对立作用，为理解老年血液疾病性别偏见提供理论基础。
应用价值
1. 提示临床需针对性别制定差异化治疗策略（如男性CML患者或可从Sirt1抑制中获益）。
2. 推动Balb/c小鼠作为人类血液衰老研究的优选模型（因其寿命性别差异与人类相似）。
研究亮点
- 模型创新：首次建立衰老Balb/c小鼠CML模型，更贴近人类老年白血病特征。
- 技术突破：结合scRNA-seq和跨品系验证，全面解析HSCs衰老的分子网络。
- 临床关联：直接回应“为何男性CML高发、女性贫血更严重”的临床问题。
其他价值
研究发现老年雌性HSCs中IFNα通路激活可能解释女性对病毒感染的高抵抗力（如COVID-19），但同时也增加自身免疫风险，拓展了免疫衰老的研究维度。