本研究由四川大学华西医院骨科及骨科研究所的Fei Ma、Yuheng Liu、Yu Wang、Walter Munesu Chirume、Dengbo Yao、Weiqiang Lan、Zhen Zhao、Weifei Zhang、Chuan Guo及Qingquan Kong等人完成，同时华西医院泌尿外科研究所的Xueyuan Xu也参与了该工作。该论文发表于 *Journal of Materials Chemistry B*，并于2025年由The Royal Society of Chemistry收录，文献引用号为DOI: 10.1039/d4tb02474e。
本研究属于生物材料与创面修复领域。糖尿病慢性感染创面常因长期高血糖而停滞于炎症期，伴随持续的炎性细胞因子升高、活性氧（reactive oxygen species, ROS）蓄积、创面微环境酸化以及血管新生受损。常规清创、抗感染等治疗手段效果有限且存在副作用。因此，研究者希望构建一种能够针对糖尿病感染创面不同愈合阶段进行分阶段干预的智能药物递送系统。该系统的核心设计目标是实现抗菌、清除ROS、抑制炎症和促进血管新生的多效协同，并兼具可注射湿态微凝胶和干态微球粉末两种使用形态，以适应不同创面条件。
研究的整体工作流程包括材料合成、理化表征、体外生物学评价和体内动物实验四个主要环节。首先，作者以透明质酸（hyaluronic acid, HA）为基础，通过甲基丙烯酸酐修饰合成甲基丙烯酰化透明质酸（hyaluronan methylacrylate, HAMA），并利用微流控技术及紫外光交联制备HAMA微球（microspheres, MS）。随后，在MS表面利用茶多酚（tea polyphenol, TP）与Fe²⁺配位形成金属-多酚网络（metal–polyphenol network, MPN）涂层，制备得到TP/Fe²⁺ MPN功能化微球（mms）。另一方面，作者以锌基金属有机框架ZIF-8为载体，在其合成中原位负载去铁胺（deferoxamine, DFO），得到ZIF-8@DFO；再通过4-羧基苯硼酸接枝的ε-聚赖氨酸（phenylboronic acid-grafted ε-polylysine, ppl）对其进行包覆，得到ppzd纳米颗粒。最后，利用mms表面的酚羟基与ppzd中的苯硼酸基团在碱性条件下形成硼酸酯键，将ppzd动态负载到mms上，构建得到mms@ppzd微凝胶系统。
在理化表征方面，研究采用核磁共振氢谱（¹H NMR）确认了ppl与HAMA的合成；通过扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）、X射线衍射（XRD）及能量色散X射线光谱（EDS）等手段证明了ZIF-8@DFO晶型完整、ppl成功包覆以及mms@ppzd中Fe、Zn、B等元素的存在。粒径和Zeta电位测试显示，ZIF-8、ZIF-8@DFO和ppzd的平均粒径分别为174.1 nm、190.6 nm和384.6 nm，Zeta电位则依次降低。DFO的包封率和载药率分别测定为37.49 ± 1.79 wt%和8.36 ± 0.48 wt%。药物释放实验表明，在pH 5.0条件下，ppl包覆可显著减缓ZIF-8@DFO中Zn²⁺和DFO的爆发式释放；而在pH 5.0并含H₂O₂的模拟氧化/酸性微环境中，mms@ppzd的Zn²⁺和DFO释放进一步加快，同时DPPH实验显示其ROS清除能力在24小时内迅速增强，说明该系统具有pH/ROS双重响应性。水接触和粘附实验证实mms@ppzd具有良好的湿态粘附性能。
在体外抗菌实验中，研究者测定了ppzd对金黄色葡萄球菌（*S. aureus*）和大肠杆菌（*E. coli*）的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC），分别为80 μg mL⁻¹和40 μg mL⁻¹；当ppzd浓度为160 μg mL⁻¹及以上时，对两种细菌的抗菌率均超过90%。平板涂布和活/死染色实验结果表明，ppzd和mms@ppzd对两种细菌均表现出强抗菌活性，而单纯MS或mms则抗菌效果较弱，证明抗菌能力主要来自聚赖氨酸和Zn²⁺的释放。
生物相容性方面，研究采用L929成纤维细胞和人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）进行CCK-8和活/死染色实验。结果显示，各材料提取液处理24小时和48小时后，细胞活性良好，且ppl包覆可减轻ZIF-8@DFO在酸性条件下快速降解所致的细胞毒性。溶血实验显示各处理组溶血率均小于5%，符合ISO/TR 7406安全标准。划痕实验表明，mms和mms@ppzd可显著促进H₂O₂损伤后的L929细胞迁移，而DCFH-DA荧光检测证实这两种材料能够降低细胞内ROS水平，发挥抗氧化保护作用。
在抗炎性能评价中，作者使用脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）激活RAW 264.7巨噬细胞，并分别以qPCR和免疫荧光染色检测M1型标志物诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和M2型标志物CD206的表达。结果显示，mms和mms@ppzd处理可显著抑制iNOS表达，同时上调CD206，提示其促进巨噬细胞向M2型极化。此外，这两种材料还上调了抗炎细胞因子IL-10的mRNA水平，下调促炎细胞因子TNF-α的mRNA水平，证实其具有较强的抗炎活性。
在促血管生成实验中，HUVEC划痕实验和管形成实验显示，ppzd和mms@ppzd处理组的细胞迁移能力和体外血管样结构形成能力最强。qPCR和免疫荧光结果进一步表明，ppzd及mms@ppzd可显著上调缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表达，说明DFO可通过稳定HIF-1α并促进VEGF表达来诱导血管新生。
体内实验中，研究者通过链脲佐菌素诱导建立糖尿病大鼠模型，并在大鼠背部制造直径15 mm的全层皮肤缺损，随后接种金黄色葡萄球菌和大肠杆菌以模拟感染创面。实验分为对照组、ppzd组、MS组、mms组和mms@ppzd组，每组动物数量为6只。结果显示，mms@ppzd组创面愈合最快，第7天愈合率约为80%，第14天几乎完全闭合，且湿态和干态mms@ppzd的促愈合效果无显著差异。创面细菌负荷定量分析表明，ppzd和mms@ppzd处理可显著降低第7天的局部细菌数量。组织学分析显示，mms@ppzd组在第14天表皮层增厚明显，胶原沉积更多，新生毛囊和血管数量显著高于其他组。免疫荧光染色进一步表明，mms@ppzd组创面组织中iNOS和TNF-α表达降低，而IL-10、I型胶原、VEGF和CD31表达升高，说明该微凝胶系统可在体内实现抗炎、抗菌和促血管新生的协同作用。主要脏器HE染色显示心、肝、脾、肺、肾均未出现明显组织学异常，提示该系统具备良好的体内生物安全性。
该研究的主要结论是：所构建的mms@ppzd微凝胶系统具有pH/ROS响应性，可在酸性感染微环境中依次释放茶多酚、聚赖氨酸、Zn²⁺和去铁胺，从而实现抗氧化、抗炎、抗菌和促血管新生的分阶段干预。该系统兼具可注射湿态微凝胶和干态微球粉末两种使用形式，适用于不规则或渗出较多的糖尿病感染创面。其核心价值在于提供了一种多功能、环境响应、分阶段释放的智能递送平台，为糖尿病感染创面的综合管理提供了新思路。
本研究的亮点包括：利用MPN和硼酸酯键构建双重动态响应微凝胶平台，实现药物的程序化释放；通过ppl包覆ZIF-8@DFO在增强抗菌性能的同时减缓Zn²⁺和DFO在酸性条件下的毒性释放；体外和体内实验系统验证了该材料在清除ROS、抑制炎症、杀灭细菌以及促进血管新生等关键环节的协同效果。此外，该微凝胶在湿态与干态下均保持良好的组织粘附性和促愈合能力，显示出良好的临床转化潜力。