SISAQOL国际共识：癌症临床试验中患者报告结局（PROs）分析的标准化建议

本文档发表于The Lancet Oncology 2020年2月刊（第21卷），是一项由欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）牵头、国际多学科专家团队共同完成的政策综述（policy review）。研究团队包括来自比利时、美国、英国、德国、澳大利亚等国家的学者、统计学家、监管机构代表及患者组织成员，核心作者包括*Corneel Coens*、*Madeline Pe*和*Andrew Bottomley*等。

研究背景与目标

患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）是癌症随机对照试验（RCTs）中评估治疗效果、安全性和耐受性的重要指标，包括症状、功能和生活质量等维度。然而，既往研究发现，PROs的分析方法缺乏国际统一标准，导致研究结论难以横向比较和临床转化。为此，国际患者报告结局与生活质量终点数据分析标准联盟（SISAQOL Consortium）成立，旨在解决以下核心问题：
1. 研究目标分类：建立与统计方法匹配的PRO研究目标分类体系（taxonomy）。
2. 统计方法选择：针对不同PRO目标推荐适当的分析方法。
3. 缺失数据术语标准化：统一定义缺失数据（missing data）及其统计表述。
4. 缺失数据处理：制定缺失数据的合理管理策略。

方法与流程

研究通过系统文献综述和专家共识（Delphi法）形成建议。具体流程如下：

1. 专家小组组建与共识会议

• 2016年启动会议：26名专家确认PRO分析标准缺失的现状，并制定优先议题。
  
• 2017年战略会议：29名专家细化四大优先领域，成立四个工作组（研究目标、统计方法、术语标准化、缺失数据管理）。
  
• 2018年共识会议：31名专家投票表决43项建议，最终32项（74%）达共识（需≥2/3同意）。
  

2. PRO研究目标分类体系

工作组提出框架，要求研究协议明确以下属性：
- 研究类型：治疗获益（确认性）或患者视角描述（探索性）。
- 组间比较目标：优效性（superiority）、等效性或非劣效性（equivalence/non-inferiority）。
- 组内假设：改善（improvement）、恶化（worsening）、稳定（stable state）或综合效应（overall effects）。
- 分析终点：事件时间（time to event）、特定时点效应量（magnitude at time t）、应答者比例等。
例如，优效性设计中，需预先定义临床相关效应量；稳定状态需设定基线阈值（图3）。

3. 统计方法推荐

基于19项标准（如调整协变量、处理缺失数据能力），工作组评估并推荐：
- 时间-事件分析：Cox比例风险模型（优于对数秩检验）。
- 特定时点效应量：线性混合模型（离散时间，LMM）。
- 纵向数据模式：线性混合模型（交互作用检验）。
关键标准：
- 必需满足“组间统计检验”和“临床可解释性”两项核心标准。
- 参数化方法优先（如LMM），但需辅以非参数敏感性分析。

4. 缺失数据标准化

• 定义：仅对分析目标有意义但未收集的数据视为缺失（如死亡后评估不视为缺失）。
  
• 报告率：
  
  • 完成率（completion rate）：按时提交评估的患者数/预期评估患者数（可变分母）。
    
  • 数据可用率（available data rate）：提交评估数/PRO研究人群总数（固定分母）。
    
• 管理原则：前瞻性设计减少缺失，收集缺失原因（如患者退出、疾病进展），并预设敏感性分析策略（如多重插补）。
  

主要成果与意义

1. 标准化框架：首次提出PRO研究目标的分类体系，指导假设构建与分析设计。
   
2. 方法学推荐：明确Cox模型和线性混合模型为核心方法，提升结果可比性。
   
3. 缺失数据共识：厘清术语定义与计算逻辑，减少报告偏倚。
   

局限性与未来方向

• 适用范围：目前聚焦癌症RCTs，其他疾病领域需验证。
  
• 未决问题：如应答者比例的分析方法、序贯数据的最佳汇总指标（如AUC）尚未达成共识。
  
• 与估计量框架（estimands）的整合：需进一步探讨如何与ICH E9(R1)指南衔接。
  

价值与亮点

• 填补空白：为PRO分析提供首个国际共识标准，弥补SPIRIT-PRO（方案设计）和CONSORT-PRO（结果报告）指南的方法学缺口。
  
• 多学科协作：涵盖学术界、产业界、监管机构及患者代表，增强建议的普适性。
  
• 推动临床决策：标准化分析可提高PRO证据的可靠性，支持医保政策与治疗选择。
  

本文档为癌症临床试验的PRO分析奠定了方法论基础，未来需通过实际应用验证其适用性并持续更新。