这份文档是由Zeynep Sagnak Yilmaz（所属单位：德库兹·埃伊吕尔大学健康科学研究生院分子病理学系、卡拉德尼兹技术大学医学院病理学系）和Sulen Sarioglu（所属单位：德库兹·埃伊吕尔大学健康科学研究生院分子病理学系、德库兹·埃伊吕尔大学医学院病理学系）撰写，发表于期刊 Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology 2023年5/6月刊（第31卷，第5期，第267-277页）。论文标题为《微乳头状癌的分子病理学：其特征性形态是否与分子机制相关？》。这是一篇综述性文章，旨在系统性地总结和探讨在不同器官中发现的浸润性微乳头状癌（Invasive Micropapillary Carcinoma, IMPC）的病理形态特征、临床意义及其背后潜在的分子机制，特别是围绕细胞极性失调这一核心问题展开。
论文主要观点阐述：微乳头状癌的独特形态与细胞极性相关分子机制密切相关
本文的核心论点是，IMPC在不同器官中表现出的特征性微乳头状形态（肿瘤细胞簇漂浮于类似淋巴管腔隙的透明空间中）和其侵袭性临床行为（高淋巴转移倾向和预后不良），主要归因于肿瘤细胞的极性逆转（reverse polarity）或称“内外翻转（inside-out）生长模式。作者从组织病理学、免疫组化、体细胞突变、mRNA与microRNA表达谱、表观遗传学改变等多个层面，综述了支持这一观点的证据。
第一主要观点：IMPC具有明确的特征性组织病理学形态和诊断标准，其根源在于细胞极性逆转。
作者首先明确了IMPC的定义。它并非单一器官特有的肿瘤，而是已在乳腺、膀胱、肺、卵巢、胆囊、胃和结肠等多个器官中被确认的一种组织学实体。其典型的组织学表现为：缺乏内皮的纤维胶原性基质围绕的、具有黏附性的肿瘤细胞簇，漂浮于清亮的腔隙状空间中，这些空间常类似淋巴管或血管结构。这种外观是由于瘤周组织收缩和极性逆转造成的。极性逆转是指肿瘤细胞的顶膜（apical membrane）从正常腺体的腔面（朝向腺腔内侧）异常地定位于细胞簇的外侧（朝向间质），形成“顶膜在外（apical-out）”的结构，而正常腺体或常规腺癌为“顶膜在内（apical-in）”。电子显微镜下可见，显示分泌活性的微绒毛位于肿瘤细胞簇的外表面，朝向周围基质，这从超微结构上证实了极性逆转。
诊断所需的微乳头状成分比例因器官而异，且IMPC常与其他组织学亚型混合存在。例如，结肠IMPC诊断至少需要5%的微乳头状成分，而乳腺纯IMPC的诊断则要求超过90%的成分为此型。这种组织学类型与高淋巴结转移潜能和侵袭性行为密切相关，且转移灶中常保留微乳头状特征。因此，识别并报告IMPC成分对于患者预后判断至关重要。
第二主要观点：特定蛋白质的免疫组织化学染色模式是识别和确认IMPC极性逆转的关键工具。
论文详细列举了在IMPC中具有诊断意义的免疫组化标志物及其特征性表达模式，这些模式直接反映了极性逆转： * MUC1与EMA（上皮膜抗原）： 作为“金标准”标志物，它们在IMPC中表达于肿瘤细胞簇的外表面，而在常规腺癌中则表达于腺腔内侧表面。这种“由内向外”的染色模式是证明极性逆转的最直观证据。 * E-钙粘蛋白（E-cadherin）： 作为一种关键的细胞间粘附分子，其表达缺失或降低与肿瘤转移潜能相关。在IMPC中，E-钙粘蛋白在细胞簇周边的顶膜部分为阴性，而在相邻细胞的侧壁边界呈阳性，形成独特的“杯状（cup-shaped）”染色模式，进一步支持极性改变和细胞粘附异常。 * Villin： 在结肠IMPC中，Villin也表达于肿瘤细胞簇的外表面，中心区域染色较弱，其在检测极性逆转方面具有高敏感性。 * p120连环蛋白（p120 catenin）： 通过与E-钙粘蛋白的胞内结构域结合，p120在IMPC中也呈现仅位于细胞侧壁边界的染色模式，背景更清晰，有助于更好地识别微乳头特征。
此外，综述还总结了其他在IMPC中表达异常、可能与其生物学行为相关的蛋白，例如： * Plakoglobin（桥粒斑珠蛋白） 表达增高，可能通过影响PI3K/Akt/Bcl-2通路，与不良预后相关。 * PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物） 和 NM23H1（一种转移抑制因子） 的表达缺失或降低，可能共同解释IMPC的侵袭性和淋巴结转移倾向。 * 干细胞标志物如CD44v6、SOX2、Notch3和CD166等在部分研究（特别是结直肠IMPC）中显示高表达，提示IMPC可能富集了具有干细胞特性的细胞群体，与其侵袭性相关。
第三主要观点：IMPC存在特定的基因组改变和体细胞突变谱，其中涉及细胞极性、纤毛发生和细胞骨架相关基因。
作者通过综述多项研究指出，IMPC在染色体和基因水平存在一系列异常： * 染色体异常： 常见的改变包括6q、8p、17p、18q缺失以及1q、8q、17q、20q获得。特别是8号染色体的高频扩增（涉及MYC、FGFR1等基因）与IMPC显著相关。 * 与细胞极性相关的基因突变： 这是本综述强调的重点。在乳腺IMPC中，已检测到与细胞极性、纤毛发生或细胞骨架相关的基因突变，例如： * DNAH9： 编码动力蛋白，对顶膜和顶-基底极性蛋白（如Crumbs、PAR3）的正确定位至关重要。 * FOXO3和SEC63： 位于6q染色体区域，该区域缺失与这些基因表达下调相关。SEC63参与纤毛发生和上皮细胞极性所需的蛋白运输，FOXO3则通过LKB1影响细胞分裂和极性。 * FMN2等其他基因的突变也在部分IMPC病例中被发现。 * 常见实体瘤相关基因突变： IMPC也携带在许多实体瘤中常见的驱动基因突变，但其频率在不同器官和研究间有差异。高频突变包括： * TP53（最高达75%）、KRAS（最高达37.9%）、EGFR（在肺IMPC中高达76%）、PIK3CA（最高达28%）、BRAF（最高达15%）。 * HER2/ERBB2 在乳腺和膀胱IMPC中既有高扩增率也有激活突变，提示靶向治疗的可能性。 * TERT启动子突变 在尿路上皮IMPC中检出率极高（一项研究为100%），可能与不良预后相关。 综述指出，这些突变表明RTK-RAS通路最常受影响，其次是PI3K通路、细胞周期基因，以及Wnt、MYC、TGF-β和TP53通路。然而，PIK3CA和AKT1等突变在IMPC与非微乳头状癌中的发生率相似，提示这些改变并非IMPC特有，可能更多与肿瘤的侵袭性表型通用机制相关。
第四主要观点：mRNA表达谱分析揭示了IMPC中细胞粘附、连接和极性相关通路的系统性失调。
文章汇总了比较IMPC与常规癌的mRNA表达差异研究，发现多个参与细胞极性和粘附的基因表达发生显著改变： * 表达上调的基因： ITGB1（整合素β1）、RAC1、LIN7A、CDH1（E-钙粘蛋白）、OCLN（Occludin，紧密连接蛋白）、AFDN/AF6（Afadin，粘附连接蛋白）、JAG1（Jagged-1，Notch配体）。 其中，整合素β1和RAC1的高表达与淋巴结转移、预后不良和极性逆转直接相关。RAC1激活参与Rho/ROCK信号通路，该通路在IMPC中存在异常激活，与层粘连蛋白积累和顶-基底极性形成有关。 * 表达下调的基因： CLDN1、CLDN3、CLDN4、CLDN7（Claudin家族，紧密连接蛋白）、DLG1、ITGA1（整合素α1）、ZEB1、SNAI2（Slug）。 Claudins表达降低表明紧密连接受损。DLG1是Scribble极性复合体的成员，其丢失破坏紧密连接。 值得注意的是，CDH1（E-钙粘蛋白） mRNA在IMPC中表达反而较高，而ZEB1和SNAI2（上皮-间质转化/EMT相关的转录因子）表达较低。这与传统上通过EMT（伴随E-钙粘蛋白丢失）获得侵袭性的模式不同。作者提出，IMPC的肿瘤细胞簇可能处于一种“高度上皮化状态”，它们通过极性逆转和形成细胞簇（而非单个细胞）的方式进行侵袭和转移。这种机制与通过EMT获得侵袭性的经典路径有所区别。通过生物信息学数据库分析证实，这些差异表达的mRNA富集于顶膜连接、紧密连接、细胞间连接、细胞粘附、细胞运动等通路，从分子层面支撑了IMPC特征性形态的产生。
第五主要观点：表观遗传学机制，特别是microRNA（miRNA）表达改变和基因启动子甲基化，也参与调控IMPC的生物学行为。
综述简要提及了IMPC中一些非编码RNA和表观遗传学的变化： * miRNA表达谱： 与常规癌相比，IMPC中 let-7b、miR-30c、miR-148a、miR-181a、miR-181b 等的表达存在显著差异。例如，miR-30c高表达可通过下调MTDH（Metadherin）蛋白来抑制细胞增殖和转移，MTDH参与细胞顶-基底极性。miR-181a/b的高表达与更具侵袭性的肿瘤行为相关，并可能增加对PARP抑制剂疗法的敏感性。 * DNA甲基化： 肿瘤抑制基因 LZTS1 的启动子在IMPC中发生高甲基化，导致其蛋白表达下调或缺失，这与IMPC的淋巴结转移显著相关。
论文的意义与价值
本文作为一篇系统性综述，具有重要的学术价值和临床指导意义： 1. 整合与梳理： 首次从“细胞极性”这一统一维度，系统性地整合了散在于不同器官、不同研究中的关于IMPC分子病理学的知识，为理解这一具有独特形态和侵袭性行为的肿瘤亚型提供了清晰的理论框架。 2. 连接形态与分子： 有力地论证了IMPC的特征性组织学形态（微乳头状、腔隙状空间）并非偶然，而是由一系列分子事件（极性相关蛋白定位异常、极性相关基因突变、粘附连接/紧密连接相关mRNA表达失调）所驱动的必然结果，实现了形态学与分子机制的深度关联。 3. 揭示潜在机制： 强调了极性逆转是IMPC高转移潜能的核心机制，并提出了IMPC可能通过一种不同于经典EMT的、“高度上皮化”的细胞簇集体侵袭模式，这更新了人们对癌症侵袭转移机制的认识。 4. 提示临床转化方向： 文中汇总的分子改变（如HER2/ERBB2突变/扩增、FGFR1扩增、PIK3CA/AKT通路突变、PTEN缺失、NOTCH/Jagged-1信号激活等）为IMPC的预后预测和开发靶向治疗方案提供了潜在的生物标志物和干预靶点。例如，针对HER2、FGFR1的靶向药物，或针对PI3K通路、Rho/ROCK信号、NOTCH信号通路的抑制剂，可能在部分IMPC患者中具有应用前景。同时，文中提及的免疫组化模式（如MUC1、p120）为病理医生准确诊断IMPC提供了实用工具。 5. 指出研究不足与未来方向： 综述也客观指出，目前针对IMPC的分子研究仍然有限，尤其是跨越不同器官的大样本研究较为缺乏，许多基因突变和表达改变的特异性有待进一步确认。这为未来的研究指明了方向，即需要通过更广泛、更深入的基因组学、转录组学和功能学研究，来最终阐明IMPC的完整分子图谱，并推动其精准医疗的发展。