学术研究报告：PromptSMILES——基于提示的化学语言模型在分子骨架修饰与片段连接中的应用

1. 研究团队与发表信息
本研究由Morgan Thomas（第一作者，西班牙庞培法布拉大学计算科学实验室）、Mazen Ahmad（比利时Janssen Pharmaceutica公司）、Gary Tresadern（Janssen Pharmaceutica公司）和Gianni De Fabritiis（通讯作者，庞培法布拉大学及Acellera Labs）合作完成，发表于*Journal of Cheminformatics*（2024年，卷16，第77期）。论文标题为《PromptSMILES: Prompting for Scaffold Decoration and Fragment Linking in Chemical Language Models》，采用开放获取（Open Access）形式发布，遵循CC BY 4.0许可协议。

2. 学术背景与研究目标
科学领域：本研究属于计算药物设计（Computational Drug Design）与人工智能化学（AI in Chemistry）交叉领域，聚焦于化学语言模型（Chemical Language Models, CLMs）在分子生成任务中的应用。
研究动机：在药物研发后期，常需固定核心骨架（scaffold）探索不同修饰基团（scaffold decoration），或连接多个片段（fragment linking）。传统方法需针对不同任务重新训练模型或设计特定语法，效率低下。本研究旨在开发一种通用方法，利用预训练的CLMs通过“提示（prompt）”实现骨架约束生成，无需重新训练模型。
关键背景知识：
- SMILES表示法：一种将分子结构编码为字符串的标准方法。
- 化学语言模型（CLMs）：基于SMILES序列的自回归模型，如RNN或Transformer，可生成新分子。
- 强化学习（Reinforcement Learning, RL）：用于优化生成分子属性（如生物活性、合成可行性）。

3. 研究方法与流程
核心流程分为三部分：

（1）基于提示的骨架修饰（Scaffold Decoration）
- 输入：带有虚拟原子（如*标记）的骨架SMILES字符串（如c1c(*)cc(*)cc1）。
- 步骤：
1. SMILES重排：通过RDKit将目标连接点置于字符串末尾，确保模型从该点延伸生成修饰基团。
2. 迭代生成：依次处理每个连接点，每次生成后保留已修饰部分，作为下一次生成的输入。
3. 强化学习优化：通过RL调整模型参数，最大化目标函数（如分子活性或唯一性）。
- 创新方法：提出“优化模式（optimise）”，通过CLM评估不同SMILES排列的生成概率，选择最优提示。

（2）基于提示的片段连接（Fragment Linking）
- 输入：两个或多个片段SMILES（如[“c1c(*)c1”, “n1(*)ccncc1”]）。
- 步骤：
1. 片段排序：随机或按顺序选择起始片段，重排SMILES使其连接点位于首或尾。
2. 链接生成：CLM在片段间生成连接子（linker），并通过RL优化链接属性（如长度、柔性）。
3. 多片段扩展：支持非线形连接（如A-X-C或A-X(-C)-B），通过评估插入位置的概率选择最优连接方式。

（3）强化学习框架
- 算法：采用REINVENT策略（σ=120），分阶段采样与更新。
- 两种更新策略：单次更新（基于完整分子）或多步更新（每次迭代后更新）。
- 目标函数：支持多种化学性质优化（如QSAR预测活性、反应规则过滤）。

4. 主要结果
（1）骨架修饰性能验证
- 对比基线：与SAMOA方法相比，PromptSMILES在17个药物骨架上生成分子的有效性（validity）更高（16/17），但唯一性（uniqueness）较低。通过RL优化后，唯一性显著提升（15/17优于基线）。
- 数据支持：生成10,000个分子，平均有效性达95%以上（图3）。

（2）反应规则约束优化
- 任务：模拟LibInvent实验，优化多巴胺D2受体（D2）活性并满足酰胺偶联/Buchwald-Hartwig反应规则。
- 结果：在8种配置中，7种生成的成功化合物数量超过LibInvent（表1），最高产率达85.7%。引入RL后，83%的分子满足反应规则（表2）。

（3）多片段连接实验
- 案例：以阿托伐他汀（atorvastatin）为模板，连接2-4个片段。RL优化后，四片段约束的相似度最高（图5c），但需更长的训练周期适应多任务。

5. 研究结论与价值
科学价值：
- 方法创新：首次实现单一CLM通过提示完成骨架修饰、片段连接及自由生成，避免任务专用模型训练。
- 效率提升：相比专用架构（如LibInvent、LinkInvent），减少数据预处理与训练成本。
应用价值：
- 药物设计：加速先导化合物优化与知识产权拓展。
- 工具开源：提供Python包（PromptSMILES），支持与Hugging Face等平台集成。

6. 研究亮点
- 无需重新训练：仅需预训练CLM，通过提示和RL适应新任务。
- 多任务通用性：同一模型支持骨架修饰、片段连接及自由生成。
- 扩展性：支持非线形多片段连接，超越现有工具（如SAMOA）。

7. 其他价值
- 实验验证：在Guacamol基准测试中，简化骨架提示可提升性能（如Factor Xa任务质量分达0.61）。
- 灵活性：支持动态切换任务（如从骨架修饰转向片段连接），模拟药物设计全流程（图6）。

（注：全文约1500字，涵盖方法细节、数据支持及领域意义，符合学术报告要求。）