本文为类型a（单一原创研究报告）。以下为根据文中内容撰写的学术报告。
研究作者与发表信息
该研究由浙江大学医学院附属第二医院心内科、清华大学生命科学学院膜生物学国家重点实验室、四川大学华西医院检验科及首都医科大学北京口腔医院等多家机构合作完成。主要作者包括dong jiang、jinzhao he、renxiang xie、minghui shi、siyuan liu、haohao jia、bingjie yang、xiaojie ruan、xiaoyu tao、yuhan xiang、yining chen、lin jiao、xiaoyu feng及通讯作者li yu。研究发表于*Nature Immunology*，在线发表日期为2026年9月22日，文章doi为https://doi.org/10.1038/s41590-026-02641-0。
研究背景与目的
肿瘤抗原释放是启动抗肿瘤免疫应答的关键步骤，但肿瘤转移过程中抗原释放的调控机制尚不清楚。长期以来，转移被视为肿瘤逃避免疫监视的标志性阶段。已有研究表明，肿瘤抗原通常通过免疫原性细胞死亡或细胞外囊泡释放，供树突状细胞摄取并交叉呈递以激活细胞毒性T淋巴细胞。然而，肿瘤来源的细胞外囊泡具有双重免疫调节作用：一方面可携带程序性细胞死亡配体1（pd-l1）等免疫抑制分子促进免疫逃逸；另一方面也可携带肿瘤抗原激活抗肿瘤免疫。
迁移体（migrasome）是近年来新发现的细胞器，由迁移细胞产生。细胞迁移时留下回缩纤维，迁移体从回缩纤维上出芽形成，携带多种胞质内容物。此前研究提示迁移体可能参与免疫检查点蛋白的转运，但其是否参与肿瘤抗原释放尚不清楚。
本研究的核心假说是：循环肿瘤细胞在血管迁移过程中产生迁移体，这些迁移体可作为转移特异性的抗原释放机制，通过向抗原呈递细胞递送肿瘤抗原来激活抗肿瘤免疫。研究旨在阐明迁移体在肿瘤转移与免疫激活之间的桥梁作用，并评估其作为肿瘤疫苗平台的潜力。
研究流程与实验方法
本研究采用了从体外到体内、从小鼠模型到人源样本的多层次研究策略，主要包含以下几个关键环节。
第一环节：证实tspan4抑制乳腺癌转移且调控迁移体形成。 研究者构建了野生型、tspan4敲除（tspan4−/−）和tspan4过表达（tspan4oe）的小鼠乳腺癌4t1细胞系，经尾静脉注射至同系雌性balb/c小鼠体内，通过生物发光成像评估转移负荷。结果显示tspan4敲除显著增加转移负荷并缩短生存期，而过表达则相反。这一表型在mmtv-pymt转基因自发乳腺癌模型中同样得到验证。进一步通过体外培养和活体肝脏血管内成像，证实4t1细胞在体内血管中迁移时可产生迁移体，且tspan4敲除减少而tspan4过表达增加迁移体数量。
第二环节：验证迁移体注射对转移的抑制作用。 为明确tspan4敲除导致的转移增强是否源于迁移体形成缺陷，研究者纯化了4t1来源的迁移体并将其静脉注射至小鼠体内，16小时后再注射tspan4−/−肿瘤细胞。结果显示迁移体注射能够显著抑制tspan4−/−细胞的增强转移。作为对照，紫外照射诱导的死亡肿瘤细胞没有此效果。进一步将迁移体与细胞外小囊泡、肿瘤裂解物及凋亡小体进行头对头比较，发现同等蛋白量下仅迁移体能够显著抑制转移并延长生存。这一效应在体内来源的迁移体（iv-migs）及原位肿瘤模型中均得到重复验证。
第三环节：揭示迁移体的抗转移作用依赖cd8+ t细胞。 在t细胞缺陷的balb/c-nude小鼠中，迁移体注射不能抑制tspan4−/−细胞的转移，表明该效应依赖t淋巴细胞。利用cd8α抗体耗竭cd8+ t细胞后，迁移体的抗转移作用同样消失。进一步研究发现，迁移体富含mhc i类分子但缺乏cd80、cd86等共刺激分子，提示其不能直接激活初始t细胞，而需通过专职抗原呈递细胞（apc）。体外实验显示迁移体主要被f4/80+巨噬细胞和f4/80⁻cd11c+树突状细胞吞噬，b细胞则无摄取。利用b2m−/−骨髓移植小鼠和batf3−/−小鼠模型，进一步证实迁移体的抗肿瘤作用需要apc表面mhc i类分子介导的交叉呈递，且cd8α+/cd103+树突状细胞在其中发挥重要贡献。体外杀伤实验证明迁移体免疫可诱导能特异性杀伤4t1细胞的细胞毒性cd8+ t细胞。
第四环节：鉴定迁移体中的肿瘤相关抗原。 通过定量质谱分析4t1来源的迁移体蛋白质组，发现迁移体富集了多种迁移体标志蛋白以及mhc i类亚基。同时，迁移体高度富集睾丸特异性蛋白brdt和msh4以及多种突变蛋白。基因组测序发现4t1细胞基因组中存在745个单核苷酸突变基因和69个插入或缺失突变。将突变基因列表与迁移体富集蛋白列表交叉比对，筛选出ddhd1(d318h)、sdc2(a18s)等候选突变抗原。利用合成肽免疫实验证实brdt、ddhd1(d318h)和sdc2(a18s)肽段均能显著抑制4t1细胞转移。活细胞成像显示这些抗原在迁移体形成过程中被主动转运至迁移体。
第五环节：验证抗原在迁移体免疫原性中的功能。 构建ddhd1、sdc2及brdt敲除的4t1细胞系，发现敲除这些抗原基因可促进4t1细胞在正常balb/c小鼠中的转移，但在t细胞缺陷裸鼠中无此效应，表明这些抗原的免疫原性依赖t细胞。利用brdt缺乏的迁移体进行回补实验，发现其抗转移效果显著弱于野生型迁移体，证明brdt是迁移体中的主要免疫原性组分。相比之下，ddhd1或sdc2缺乏的迁移体仍保留明显的抗转移活性。
第六环节：评估迁移体作为治疗性疫苗的潜力。 在已建立转移的荷瘤小鼠模型中，治疗性注射迁移体能够显著抑制转移，且与抗pd-1抗体联用可进一步改善疗效。在mmtv-pymt自发乳腺癌模型中，注射pymt肿瘤细胞来源的迁移体同样能减少肺转移发生率。
第七环节：验证人源肿瘤迁移体的临床相关性。 从三名未经治疗的口腔鳞状细胞癌（oscc）患者肿瘤组织中分离原代细胞并培养，发现这些细胞在体外可产生大量具有典型回缩纤维连接形态的迁移体。质谱分析证实oscc来源的迁移体同样富集突变蛋白和睾丸相关蛋白（如ccdc83、c3orf20、gk2、tex35、aph1b、ccdc42和pgk2）。此外，在乳腺癌和肺癌患者血浆中检测到迁移体标志物阳性的循环结构。tcga数据库分析显示，tspan4在乳腺浸润癌中表达下调，且tspan4高表达组在10年后的总生存率显著优于低表达组。
主要结果与结论
本研究揭示了转移过程中肿瘤免疫原性被激活的一种新机制：循环肿瘤细胞在血管迁移时产生迁移体，这些迁移体富集肿瘤相关抗原（包括癌睾抗原和突变抗原），随循环到达次级淋巴器官并被巨噬细胞和树突状细胞高效吞噬，经交叉呈递激活cd8+ t细胞介导的抗肿瘤免疫应答，从而抑制转移灶的形成。遗传或药理性抑制迁移体形成均会增强转移，而回输纯化的肿瘤来源迁移体可恢复免疫介导的转移抑制。
这一发现具有双重意义。在科学层面，它揭示了转移与免疫激活之间的内在联系，解释了为何只有极少数播散肿瘤细胞能在远处器官存活，并证明了迁移体是一种独特的内源性肿瘤抗原递送平台。在应用层面，该研究提出了利用切除肿瘤组织体外制备迁移体用于自体回输的个性化疫苗策略，且迁移体蛋白质组学与肿瘤基因组学的结合有望快速鉴定患者特异性抗原。
研究亮点
本研究的突出价值在于：第一，首次证明了迁移体介导的抗原释放是转移依赖性的免疫激活机制，颠覆了转移仅与免疫逃逸相关的传统认识；第二，发现迁移体作为单一平台同时携带癌睾抗原、突变抗原、mhc i类分子及潜在的内源性危险信号（如受损线粒体dna），其免疫刺激能力优于细胞外小囊泡、肿瘤裂解物和凋亡小体；第三，研究建立了从肿瘤组织体外生成迁移体并回输的可行性，为冷肿瘤的免疫治疗提供了新思路；第四，通过tspan4表达与乳腺癌患者生存的相关性分析，将基础发现与人临床预后联系起来，提示迁移体可能是肿瘤免疫监视中的一个重要变量。