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利用代谢氟标记与热点成像技术实现对小鼠肠道微生物动态分布及活性的实时可视化研究

1. 作者与发表信息

本研究由Dongxia Chen¹†、Junnan Guo¹†、Ao Li¹、Chengjie Sun¹、Huibin Lin²、Hongyu Lin¹*、Chaoyong Yang¹,²*、Wei Wang²*、Jinhao Gao¹* 共同完成，作者单位包括：厦门大学化学化工学院化学生物学系（中国厦门）和上海交通大学医学院附属瑞金医院分子医学研究所（中国上海）。该研究于2023年1月27日发表在《Science Advances》（SCIENCE ADVANCES | RESEARCH ARTICLE），论文标题为“Metabolic fluorine labeling and hotspot imaging of dynamic gut microbiota in mice”。

2. 研究背景

肠道微生物的动态分布与代谢活动对宿主健康至关重要，但其原位实时监测仍面临巨大挑战。传统成像技术（如荧光成像、PET-CT）受限于穿透深度、信号稳定性或多路复用能力。

• 科学问题：如何实现肠道菌群的原位标记、长时间（>24小时）动态追踪以及多通道（multiplexed）成像？
  
• 目标：开发一种基于代谢氟标记（MeFLA, metabolic fluorine labeling）的策略，结合19F磁共振成像（19F MRI），实现对小鼠肠道微生物的实时、非侵入性成像，并分析其代谢动态。
  

3. 研究方法与流程

3.1 设计与合成19F标记探针

研究团队设计了三种含不同化学位移19F原子的D-氨基酸（DAA）代谢标记探针（19F-DAA-1至19F-DAA-3），靶向细菌细胞壁肽聚糖（peptidoglycan, PGN）。
- 探针特性：
- 化学位移差异显著（-62.64 ppm、-109.60 ppm、-42.78 ppm），支持多通道19F MRI。
- 高稳定性（在pH 1-9条件下无降解）和低毒性（对细菌存活率无显著影响）。

3.2 体外细菌标记实验

通过19F NMR验证探针对不同细菌（革兰氏阳性菌*B. subtilis*、*S. aureus*和革兰氏阴性菌*E. coli*）的标记效率：
- 结果：革兰氏阳性菌标记效率更高（约10⁸个19F原子/细菌），与PGN层厚度相关。
- 方法创新：首次实现多探针混合标记，且信号无互相干扰（图1b）。

3.3 体内移植菌群追踪

将体外标记的细菌（*E. coli*、*B. subtilis*、*E. faecium*）通过灌胃移植至小鼠肠道，利用多通道19F MRI实时观测：
- 关键发现：
- 活菌信号可持续12小时以上，而死菌信号迅速消失（图1e）。
- 首次实现移植菌群在肠道的空间分布动态监测。

3.4 原位标记肠道微生物

直接灌胃19F-DAA探针，标记小鼠原生肠道菌群：
- 验证实验：
- 对照实验（19F-LAA和乙酰化探针19F-DAA-1-ac）均无有效标记。
- 无菌小鼠实验证明信号源于肠道菌群（图3d）。
- 创新：首次实现原生菌群的19F标记与成像（图3a）。

3.5 选择性标记与抗生素响应监测

开发四肽探针19F-tetraaa，靶向特定亚群（表达L,D-转肽酶LDT的革兰氏阳性菌）：
- 应用：联合β-内酰胺抗生素（如亚胺培南），通过19F MRI实时观测抗生素对菌群活性的影响（图6c）。

4. 主要研究结果

• 多通道成像：通过不同化学位移探针，首次实现肠道菌群亚群的空间分辨（图5b）。
  
• 长时间窗口：19F标记信号可持续24-30小时（图3e），远超传统18F PET成像（半衰期≈2小时）。
  
• 代谢动力学分析：宿主死亡后6小时内菌群活性未显著变化（图6a），且抗生素作用可通过MRI实时量化（图6c）。
  

5. 研究结论与意义

• 科学价值：提供了一种非侵入性、长时间、多通道的肠道菌群动态监测工具，填补了现有技术的空白。
  
• 应用潜力：
  
  • 研究菌群-宿主互作（如药物、饮食干预的影响）。
    
  • 拓展至感染性疾病（如病原菌追踪）或细胞治疗（如工程化细胞成像）。
    

6. 研究亮点

• 方法创新：首创“代谢氟标记（MeFLA）+19F MRI”技术联用方案。
  
• 技术优势：
  
  • 无限穿透深度（优于荧光成像）。
    
  • 多路复用能力（优于PET-CT）。
    
  • 长时间观测窗口（优于放射性同位素）。
    
• 学科交叉：结合化学生物学（探针设计）与生物医学成像（MRI技术）。
  

7. 其他重要内容

• 局限性与展望：
  
  • 当前灵敏度限制三维成像，未来可通过优化探针（增加19F原子数）或线圈设计改进。
    
  • 计划拓展至真核细胞（如CAR-T细胞）追踪。
    
• 伦理与安全性：探针在实验剂量下未表现毒性（图S18）。
  

（全文完）

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