线粒体蛋白质组的质量控制机制：从生物发生到疾病关联
作者与发表信息
本文由Jiyao Song（德国弗莱堡大学）、Johannes M. Herrmann（德国凯泽斯劳滕大学）和Thomas Becker（德国波恩大学）合作完成，于2021年1月发表在*Nature Reviews Molecular Cell Biology*（卷22，第54-66页）。作为一篇综述文章，它系统总结了线粒体蛋白质质量控制（mitochondrial proteostasis）的最新研究进展，重点探讨了线粒体蛋白质的合成、转运、折叠、组装及降解机制，及其与细胞稳态和疾病的关联。
线粒体起源于α-变形菌（alphaproteobacteria）的内共生事件，其基因组在进化过程中大部分基因丢失或转移至宿主核基因组，仅保留少数编码呼吸链复合体核心亚基的基因（如酵母8个、人类13个）。99%的线粒体蛋白质由核基因组编码，需通过复杂的转运系统（如TOM/TIM复合体）导入线粒体各分区（外膜、内膜、膜间隙、基质）。质量控制机制包括：
- 细胞质质量控制：分子伴侣（如HSP70、HSP90）维持前体蛋白的未折叠状态，泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解错误定位或损伤的蛋白质。
- 线粒体内质量控制：分子伴侣（如mtHSP70、HSP60）协助折叠，AAA蛋白酶（如Lon、i-AAA/m-AAA蛋白酶）降解错误折叠或未组装的蛋白质。
- 线粒体衍生囊泡（MDVs）和线粒体自噬（mitophagy）：通过PINK1-Parkin通路清除功能失调的线粒体。
支持证据：
- 酵母和人类细胞实验表明，TOM复合体（translocase of the outer membrane）是蛋白质进入线粒体的主要通道，其 clogging（堵塞）会触发线粒体压力响应（如MITOCPR通路）。
- 线粒体DNA编码的呼吸链亚基需与核编码亚基精确组装，未组装亚基被Lon蛋白酶降解以避免活性氧（ROS）积累。
线粒体前体蛋白的转运涉及多步骤监控：
- 共翻译与翻译后靶向：部分前体蛋白通过mRNA定位至线粒体表面实现共翻译转运（如Tom20与新生链结合），而多数依赖细胞质伴侣（如ubiquilins）维持可转运状态。
- ER-surf通路：酵母中，疏水性前体蛋白通过内质网（ER）表面暂存，再由DJp1转运至线粒体。
- MITOTAD与MITOCPR通路：泛素连接酶（如MARCH5）和AAA ATP酶（如Cdc48/p97）清除TOM复合体中停滞的蛋白质。
支持证据：
- 酵母中，Ubx2蛋白招募Cdc48至TOM复合体，提取停滞蛋白供蛋白酶体降解。
- 人类细胞中，USP30去泛素化酶反向调控MARCH5的活性，平衡蛋白质导入与降解。
线粒体功能障碍触发多种应激响应：
- 线粒体未折叠蛋白响应（UPRmt）：在秀丽隐杆线虫中，转录因子ATFS-1在导入失败时转入核内激活伴侣基因（如HSP60）。
- 整合应激响应（ISR）：人类细胞中，内膜蛋白酶OMA1切割DELE1生成片段DELE1s，激活eIF2α磷酸化，抑制全局翻译但促进ATF4/CHOP表达。
- 神经退行性疾病：阿尔茨海默病中，淀粉样前体蛋白（APP）堵塞TOM-TIM23复合体，导致线粒体功能紊乱；帕金森病与PINK1-Parkin介导的线粒体自噬缺陷相关。
支持证据：
- 小鼠模型中，YMEL1（i-AAA蛋白酶）缺失导致心肌病和神经轴突退化。
- CODA综合征患者中，Lon蛋白酶突变导致线粒体蛋白质聚集与呼吸缺陷。
线粒体蛋白酶不仅降解错误折叠蛋白，还调控代谢与动态：
- i-AAA蛋白酶（YME1L）：降解脂质转运蛋白（如UPS1/PRELID1），维持心磷脂（cardiolipin）平衡；切割OPA1调控线粒体融合。
- Lon蛋白酶：降解缺氧时磷酸化的复合体IV亚基，减少ROS产生；调控线粒体DNA复制因子TFAM的稳定性。
支持证据：
- 酵母中，m-AAA蛋白酶（Yta10-Yta12）降解未组装的呼吸链亚基。
- 肿瘤细胞中Lon蛋白酶过表达促进代谢重编程。
亮点：
- 首次提出MITOTAD/MITOCPR通路在清除堵塞蛋白中的分工。
- 揭示了DELE1-ISR通路在哺乳动物线粒体应激中的核心作用。
- 整合了酵母与人类模型的数据，凸显进化保守性。
本文为理解线粒体稳态与疾病提供了全面框架，未来研究可进一步探索质量控制机制在衰老与癌症中的特异性调控。