《European Urology》2025年综述：转移性前列腺癌的新型治疗策略

作者与机构
本文由国际顶尖前列腺癌研究团队合作完成，通讯作者为英国皇家马斯登医院及伦敦癌症研究所的Johann S. De Bono教授，共同作者包括意大利乌迪内大学的Alessia Cimadamore、美国达纳-法伯癌症研究所的Himisha Beltran等。论文发表于2025年6月的《European Urology》（第88卷，437-448页），是欧洲泌尿外科协会（EAU）的开放获取文章。

主题与背景
本文系统综述了转移性前列腺癌（mCRPC）的精准治疗进展，重点探讨了基于分子分层的靶向策略。尽管近年来雄激素受体通路抑制剂（ARPIs，Androgen Receptor Pathway Inhibitors）、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂，Poly(ADP)-ribose Polymerase Inhibitors）和放射性配体疗法（如177Lu-PSMA-617）已显著改善患者生存，但mCRPC的中位总生存期仍不足5年，亟需突破性疗法。

核心观点与论据

1. 靶向持续AR通路信号的新策略

观点：AR信号通路的持续激活是mCRPC耐药的主要机制，需开发新型AR降解剂及靶向AR剪接变异体（AR-SVs）的疗法。
论据：
- AR降解剂：如Bavdegalutamide和ARV-766可降解野生型及突变AR，但对缺乏配体结合域（LBD）的AR-SVs无效（PSA50缓解率46%）。
- CYP11A1抑制剂：Opevesostat通过抑制肾上腺雄激素合成，在AR-LBD突变患者中PSA50达53%，但需补充糖皮质激素以避免肾上腺功能不全。
- 糖皮质激素受体（GR）拮抗剂：临床前研究表明GR与AR信号存在交叉激活，但Relacorilant等GR拮抗剂联合enzalutamide的临床试验因疗效有限终止。

2. PI3K/AKT/PTEN通路抑制的挑战与机遇

观点：PTEN缺失导致的PI3K/AKT通路激活与不良预后相关，但单药抑制疗效有限，需联合治疗。
论据：
- AKT抑制剂：Ipatasertib联合阿比特龙在III期IPATential150试验中仅延长2个月无进展生存期（rPFS），且无总生存获益；Capivasertib联合多西他赛的III期试验因未达终点提前终止。
- 生物标志物优化：ctDNA检测PI3K/AKT突变及共突变（如TP53/RB1缺失）可能改善患者选择。

3. 非AR驱动型mCRPC的治疗突破

观点：神经内分泌前列腺癌（NEPC）具有独特的分子特征（如AURKA过表达、RB1/TP53缺失），需针对性策略。
论据：
- AURKA抑制剂：Alisertib在NEPC II期试验中6个月rPFS率仅13.4%，提示需结合生物标志物筛选。
- 表观遗传靶点：EZH2抑制剂（如Mevrometostat）联合enzalutamide可延长rPFS 8个月，可能逆转AR耐药。

4. DNA修复缺陷与PARP抑制剂的精准应用

观点：PARP抑制剂对同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤（如BRCA2双等位缺失）显著有效，但需警惕继发血液系统恶性肿瘤风险。
论据：
- III期试验数据：PROpel（奥拉帕利+阿比特龙）和TALAPRO-2（他拉唑帕利+enzalutamide）证实HRD患者获益显著，但非HRD群体疗效有限。
- 合成致死策略：联合POLQ抑制剂可预防BRCA逆转突变导致的耐药。

5. 细胞表面蛋白靶向治疗的进展

观点：抗体-药物偶联物（ADCs，Antibody-Drug Conjugates）和双特异性T细胞衔接器（BsAbs）是新兴方向。
论据：
- PSMA靶向疗法：177Lu-PSMA-617在PSMAfore试验中改善rPFS，但OS未显著延长；225Ac-PSMA-617在β发射体耐药患者中PSA50达65%，但口干症发生率95%。
- STEAP1靶向ADC：Xaluritamig（STEAP1-CD3 BsAb）在I期试验中PSA50达49%，但需管理细胞因子释放综合征（CRS）。

6. 免疫治疗的局限与突破

观点：免疫检查点抑制剂（ICIs）仅对错配修复缺陷（dMMR）患者有效，需探索联合策略。
论据：
- PD-1抑制剂：KEYNOTE-199中Pembrolizumab单药在dMMR患者中客观缓解率（ORR）仅5%。
- T细胞衔接器：PSMA-CD3 BsAb（如Acapatamab）在I期试验中PSA50为30.4%，但需优化剂量以降低CRS风险。

意义与价值

1. 科学价值：系统整合了mCRPC的分子分型与靶向治疗证据，强调了生物标志物驱动的个体化治疗必要性。
   
2. 临床价值：为泌尿肿瘤医生提供了从PARP抑制剂到放射性配体的决策框架，并指出未来需关注治疗顺序优化及耐药机制破解。
   
3. 未来方向：提出联合靶向表观遗传调控（如EZH2）、免疫微环境重塑（如CXCR2抑制）及微生物组干预等创新策略。
   

亮点
- 全面性：覆盖AR信号、DNA修复、免疫治疗等六大领域，纳入截至2024年的最新临床试验数据。
- 批判性：指出当前疗法的局限性（如AKT抑制剂的有限获益）及未满足需求（如AR-SVs靶向药物的开发）。
- 前瞻性：预测T细胞衔接器、双抗原CAR-T等技术将改变mCRPC治疗格局。

（注：全文基于对PubMed、EMBASE及ClinicalTrials.gov的系统检索，纳入2019-2024年间的I-III期研究，排除非英文文献及非分子靶向研究。）