本文发表于 Frontiers in Medicine，文章类型为综述（Review），题为 “Diabetic kidney disease: from pathogenesis to multimodal therapy–current evidence and future directions”，在线发表日期为 2025年8月8日。该综述由 Hui Zhang、Keding Wang、Hairui Zhao、Bowen Qin、Xiaojing Cai、Manyi Wu、Junhua Li 和 Jielian Wang 共同撰写，其中 Hui Zhang 和 Keding Wang 为共同第一作者，通讯作者为 Junhua Li 和 Jielian Wang。作者团队主要来自中国武汉科技大学附属天佑医院肾脏内科及华中科技大学同济医学院附属同济医院肾脏内科。该文从发病机制、现有治疗策略到未来方向，对糖尿病肾脏疾病进行了系统综述，核心主题是“从发病机制到多模式治疗”。
文章首先阐述了糖尿病肾脏疾病的流行病学背景与发病机制。糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）已成为全球慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的首要病因，其患病率已超越原发性肾小球疾病。全球糖尿病成人患者约4.25亿，其中中国糖尿病患病人数约1.14亿，居全球首位。约20%–40%的糖尿病患者会发展为DKD。从机制上看，慢性高血糖是DKD的核心始动因素，持续高血糖可上调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），在系膜细胞中形成TGF-β1–GLUT1正反馈环，促进细胞外基质异常蓄积；同时，蛋白质和脂质的非酶糖基化形成晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs），AGEs通过RAGE依赖性和非依赖性通路激活NF-κB信号，促进炎症因子和活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成。此外，多元醇通路、己糖胺生物合成通路和蛋白激酶C（PKC）激活进一步加重氧化应激和TGF-β/Smad信号。线粒体功能障碍、铁死亡（ferroptosis）、自噬功能受损及内质网应激也参与肾细胞损伤。血流动力学异常方面，入球小动脉扩张和肾素-血管紧张素系统激活导致肾小球高滤过和球内高压，进而损伤滤过屏障，引起足细胞损伤、系膜细胞活化及纤维化，促进白蛋白尿和肾功能下降。
炎症在DKD发生和进展中发挥关键驱动作用。高血糖诱导的氧化应激和AGEs形成可激活Toll样受体2/4–MyD88–NF-κB通路及NLRP3炎症小体，促进IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎因子释放，破坏内皮糖萼完整性，增加肾小球毛细血管通透性，并促进微白蛋白尿。炎症信号还上调血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1和P-选择素，招募单核/巨噬细胞和T淋巴细胞进入肾组织，形成炎症放大回路。氧化应激则通过NADPH氧化酶NOX4、NOX5、线粒体电子传递链功能障碍和黄嘌呤氧化酶活性增加等多途径产生过量ROS，造成脂质过氧化、DNA氧化损伤和蛋白质氧化修饰，同时Nrf2–Keap1抗氧化轴活性下降，SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平降低，进一步削弱肾脏抗氧化能力。
表观遗传调控也在DKD发病中具有重要作用。DNA甲基化异常可使保护性基因（如ACTN4）启动子高甲基化而表达受抑，使促病变基因如基质金属蛋白酶9启动子低甲基化而转录增强；组蛋白乙酰化和H3K4me1甲基化维持促纤维化基因表达；miRNA、lncRNA和circRNA等非编码RNA通过竞争性内源RNA网络调控内质网应激、NF-κB激活和铁死亡。这些表观遗传改变可解释血糖改善后肾损伤仍然持续存在的“代谢记忆”现象。
肠道菌群失调是DKD发病机制中的新兴环节。DKD患者肠道中产短链脂肪酸（SCFA）的细菌如毛螺菌科、Blautia和Faecalibacterium减少，而肠杆菌科等致病菌过度生长。菌群紊乱可增加硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚和氧化三甲胺（TMAO）等肾毒性代谢物生成，激活NF-κB和NLRP3炎症小体。肠道屏障功能障碍可致脂多糖（LPS）易位进入循环，通过TLR4/NF-κB通路维持全身性炎症。此外，外泌体在细胞间促炎和促纤维化信号传递中亦发挥重要作用；自噬功能缺陷可导致足细胞损伤和蛋白尿；铁死亡则以脂质过氧化和铁蓄积为特征，DKD患者肾活检中ACSL4表达上调而GPX4下调，提示铁死亡可作为潜在治疗靶点。
在治疗方面，文章系统梳理了DKD的综合管理策略。血糖控制是基础，ADVANCE、DCCT等研究显示，将HbA1c控制在6.5%以下可显著降低肾病进展风险。血压管理目标为130/80 mmHg以下，RAAS抑制剂是DKD合并高血压的一线治疗，RENAAL、IDNT等研究证实氯沙坦和厄贝沙坦可降低肌酐翻倍、终末期肾病和蛋白尿风险。调脂治疗方面，SHARP研究显示辛伐他汀联合依折麦布可减少主要动脉粥样硬化事件17%。生活方式干预中限盐、减重和规律运动均具有肾保护获益。
药物治疗是现代DKD管理的核心。RAAS抑制剂是基础治疗；SGLT2抑制剂（SGLT2i）的CREDENCE、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY试验显示其可降低肾脏复合终点风险28%–39%，且其获益独立于降糖作用。非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）finerenone在FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FIDELITY汇总分析中，可降低肾脏复合终点风险18%–23%，并降低全因死亡率，但高钾血症发生率为21.4%。GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽、司美格鲁肽在LEADER、SUSTAIN-6和FLOW试验中显示可降低肾病进展风险22%–36%。DPP-4抑制剂具有一定蛋白尿减少和eGFR保护作用，但疗效弱于SGLT2i和GLP-1 RA。己酮可可碱、维生素D类似物如帕立骨化醇及AGEs相关营养干预也被列为辅助治疗选择。
文章重点提出多靶点联合治疗策略。一项模型分析显示，SGLT2i联合GLP-1 RA和finerenone三联治疗可使主要不良心血管事件风险降低35%，心衰住院风险降低68%，CKD进展风险降低58%。肾三联疗法（RAASi + SGLT2i + ns-MRA）的网状Meta分析显示其较RAASi单药可降低心肾复合终点风险46%。但联合治疗受高钾血症和适用人群限制，需严密监测血钾并优化适用人群。
传统中医药（traditional Chinese medicine，TCM）在DKD治疗中亦体现出一定价值。黄芪甲苷IV可抑制肾小管上皮细胞铁死亡，主要通过与HIF-1α/HMOX1通路和GPX4等蛋白调节相关；黄芩来源的黄酮类化合物可抑制TGF-β/Smads信号减轻肾纤维化；三七总皂苷、雷公藤、蛇床子素、冬虫夏草等也显示出降蛋白尿、抗炎和抗纤维化等作用。黄葵胶囊与厄贝沙坦联用可使尿白蛋白/肌酐比值下降262.3 mg/g，优于单用厄贝沙坦的89.1 mg/g。此外，多种TCM方剂可通过调节肠道菌群、胆汁酸代谢和FXR信号改善肾损伤。
未来方向方面，文章指出内皮素受体拮抗剂、Nrf2激活剂、铈酰胺合成酶6抑制剂等靶向代谢、炎症和纤维化的治疗正在研究中；益生菌、粪菌移植等微生物组干预也显示出一定前景；干细胞治疗如间充质干细胞在动物模型中可改善肾功能和减轻纤维化，但NEPHSTROM试验样本量较小，疗效尚不确定。
这篇综述系统阐述了DKD从代谢紊乱、血流动力学异常、炎症、氧化应激到纤维化的多机制网络，并总结了现有药物和中医药治疗证据，提出多靶点联合、生物标志物驱动的精准医学模式，为DKD未来研究和临床管理提供了方向。