学术报告：circRNA在癌症治疗耐药性中的作用
作者及机构
本综述由Wenjuan Liu（山东第一医科大学山东省肿瘤医院肿瘤研究中心）、Jiling Niu（山东第一医科大学山东省肿瘤医院放射肿瘤科）、Yanfei Huo、Long Zhang、Linyu Han、Nasha Zhang（南京医科大学癌症个性化医学协同创新中心）及Ming Yang（山东第一医科大学）共同完成，发表于Molecular Cancer期刊（2025年，卷24，第55期）。
研究主题与背景
环状RNA（circRNA）是一类共价闭合的单链非编码RNA，通过前体mRNA的非经典剪接形成，缺乏5’端帽和3’端poly(A)尾。自2013年Memczak等首次报道其作为转录后调控因子以来，circRNA在癌症中的功能逐渐成为研究热点。本文系统综述了circRNA在多种癌症（如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等）治疗耐药性中的关键作用，包括化疗耐药、免疫逃逸和放疗抵抗，并探讨其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
主要观点与论据
1. circRNA的生物发生与功能机制
circRNA主要通过反向剪接（back-splicing）形成，其生成受顺式调控元件（如Alu重复序列）和反式作用蛋白（如RNA结合蛋白）调控。根据剪接方式可分为四类：（1）直接反向剪接；（2）经典线性剪接被ADAR1或DHX9阻断；（3）内含子套索逃逸去分支化；（4）外显子跳跃中间体。circRNA的功能多样：
- miRNA海绵：例如circ_0010235通过吸附miR-512-5p上调FAM83F，促进非小细胞肺癌（NSCLC）对紫杉醇耐药。
- 蛋白质支架：如circFBXW7编码的circFBXW7-185aa肽段通过泛素化降解β-catenin，抑制Wnt信号通路。
- 翻译功能：含内部核糖体进入位点（IRES）的circRNA可编码功能性肽段（如circPVT1编码104个氨基酸的蛋白）。
2. circRNA在肺癌耐药中的作用
- 化疗耐药：circABCB10通过miR-1271/ABCB10轴促进NSCLC对顺铂（CDDP）耐药；circSETD3通过miR-520h/ABCG2轴降低吉非替尼胞内浓度。
- 免疫逃逸：circ_CPA4通过吸附let-7 miRNA上调PD-L1，抑制CD8+ T细胞活性；circCRIM1通过竞争性结合IGF2BP1降低HLA-F表达，增强NK细胞杀伤。
- 放疗抵抗：circNEIL3通过miR-1184/PIF1轴诱导AIM2炎症小体激活，增强放疗敏感性。
3. circRNA在乳腺癌耐药中的调控
- 内分泌治疗耐药：circPVT1通过miR-181a-2-3p/ESR1轴促进ERα+乳腺癌对他莫昔芬耐药；circRNA-SFMBT2通过K48/K63泛素化修饰稳定ERα蛋白。
- HER2靶向治疗耐药：circBGN通过OTUB1/SLC7A11轴抑制铁死亡，导致曲妥珠单抗耐药。
- 三阴性乳腺癌（TNBC）：circCFL1通过HDAC1/c-Myc/mutp53通路促进干细胞特性，并上调PD-L1介导免疫逃逸。
4. circRNA在结直肠癌（CRC）中的耐药机制
- 化疗耐药：circCCDC66通过miR-338-3p/METTL3轴增强奥沙利铂（OXA）耐药；circATG4B编码的222aa肽段通过TMED10/ATG4B通路激活自噬。
- EGFR靶向治疗耐药：circIFNGR2通过miR-30b/KRAS轴诱导西妥昔单抗耐药。
- 免疫治疗抵抗：circATXN7通过NF-κB p65胞质滞留抑制CD8+ T细胞功能，导致抗PD-1疗法失效。
5. circRNA的检测技术与临床潜力
- 检测方法：RNA测序（发现新circRNA）、微阵列（高通量筛选）、ddPCR（绝对定量）、纳米字符串技术（多靶标检测）。
- 人工智能应用：如DeepCirCode预测circRNA-疾病关联，但需更多实验数据验证。
- 临床转化：circRNA因其组织特异性（如circFBXW7在肺癌中低表达）和体液稳定性（如外泌体circRNA），可作为早期诊断标志物（如circPVT1在NSCLC患者血清中高表达）或治疗靶点（如靶向circSORE逆转肝癌索拉非尼耐药）。
研究意义与价值
本综述首次系统整合了circRNA在多种癌症耐药中的分子机制，提出circRNA通过调控miRNA、蛋白质互作和信号通路（如Wnt、PI3K/AKT、HIF-1α）影响治疗敏感性。其科学价值在于揭示了circRNA作为“耐药枢纽”的共性规律，临床应用价值体现在：（1）circRNA表达谱可预测治疗响应（如circABCB10高表达提示NSCLC顺铂耐药）；（2）靶向干预circRNA（如沉默circPVT1）可逆转耐药性；（3）外泌体circRNA（如circCCDC66）可作为无创诊断工具。
亮点与创新
- 多癌种覆盖：涵盖7类高发癌症，对比不同肿瘤中circRNA功能的异同。
- 机制深度解析：从表观遗传（m6A修饰）、翻译调控（肽段编码）到免疫微环境重塑（M2巨噬细胞极化）。
- 技术整合：结合生物信息学（机器学习模型）与实验验证（类器官模型、体内外功能回复实验）。
未来方向
需进一步探索：（1）circRNA在肿瘤异质性中的动态变化；（2）circRNA编码蛋白的病理功能；（3）基于circRNA的联合治疗策略（如circRNA抑制剂联合免疫检查点阻断）。