系统性红斑狼疮与肠道菌群的前瞻性研究：一项系统综述与叙述性综合分析

作者与发表信息
本综述由Daniel Guimarães de Oliveira（葡萄牙波尔图大学UMIB研究中心）、Alexandra Machado（葡萄牙圣玛丽亚达费拉医院）、Pedro Castro Lacerda（葡萄牙国家卫生研究所）等多名学者合作完成，发表于*Autoimmunity Reviews*期刊（2025年8月，卷24，文章编号103921）。

研究背景与主题
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种由遗传与环境因素共同驱动的异质性自身免疫病。近年来，肠道菌群（gut microbiome）作为环境因素的重要组成部分，被认为可能通过调节免疫反应影响SLE的易感性、进展及疾病活动性。自2014年Hevia等首次报道SLE患者的肠道菌群失调（dysbiosis）以来，相关研究迅速增长，但临床意义尚不明确。本文旨在整合成人SLE患者肠道菌群变化的现有证据，从诊断到治疗的临床路径视角，推动菌群研究向临床实践的转化。

主要观点与论据

1. SLE患者的肠道菌群失调特征
多项研究一致表明，SLE患者的肠道菌群呈现显著改变：
- 多样性降低：α多样性（alpha diversity，反映菌群丰富度与均匀度）普遍低于健康对照，但β多样性（beta diversity，菌群组成差异）结果不一致。
- 菌群比例异常：厚壁菌门/拟杆菌门比率（Firmicutes/Bacteroidetes ratio, F/B ratio）降低是SLE的常见特征，尤其在未治疗患者中具有诊断潜力。
- 特定菌属富集或缺失：如肠球菌（Enterococcus）、乳酸杆菌（Lactobacillus）、瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）等增多，而普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等抗炎菌减少。
支持证据：
- 中国队列研究（Li et al., 2019）发现SLE患者肠道菌群中链球菌（Streptococcus）和乳酸杆菌显著增多。
- 宏基因组分析（Chen et al., 2021）显示SLE患者肠道中阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等菌种产生的肽段可模拟自身抗原，触发IFN-γ和IL-17反应。

2. 菌群影响SLE的潜在机制
- 肠道屏障破坏：SLE患者粪便中zonulin（肠道通透性标志物）和免疫球蛋白（IgA/IgG/IgM）水平升高，提示菌群易位可能通过激活免疫系统加剧疾病。
- 分子模拟（molecular mimicry）：如抗Ro60自身抗体可与肠道共生菌的Ro60同源蛋白交叉反应（Greiling et al., 2018）。
- 免疫调节失衡：SLE菌群促进Th17细胞分化，降低调节性T细胞（Treg）比例，与疾病活动性正相关（Zhang et al., 2021）。
- 代谢途径改变：胆汁酸、短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物水平异常与SLE活动度显著相关（He et al., 2020）。

3. 菌群与疾病活动及器官受累的关联
- 疾病活动性：高SLEDAI评分患者菌群多样性更低，拟杆菌门比例更高（Toumi et al., 2022）。
- 狼疮肾炎（Lupus Nephritis, LN）：瘤胃球菌（R. gnavus）的特定菌株与抗dsDNA抗体水平及补体消耗显著相关（Azzouz et al., 2019）。
- 神经精神症状：伴抑郁的SLE患者肠道中Faecalibacterium减少，且与IL-6水平升高相关（Yao et al., 2022）。

4. 治疗对菌群的影响及菌群干预潜力
- 药物效应：糖皮质激素可部分恢复F/B比率，羟氯喹（HCQ）增加菌群多样性（Guo et al., 2020）。
- 益生菌与饮食：含双歧杆菌（Bifidobacterium）的益生菌组合可降低SLEDAI评分（Widhani et al., 2022）；高纤维饮食减少促炎菌Lactobacillus reuteri（Zegarra-Ruiz et al., 2019）。
- 粪便菌群移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）：早期临床试验显示FMT可提升SCFA产生菌，降低IL-6，部分患者达到SRI-4缓解标准（Huang et al., 2022）。

研究意义与价值
本综述首次从临床路径视角系统梳理SLE与肠道菌群的关联，提出以下核心价值：
1. 科学价值：阐明菌群失调在SLE中的多效性作用，为机制研究提供新方向（如菌株特异性效应、代谢-免疫轴）。
2. 临床转化潜力：菌群特征或可作为疾病活动性生物标志物，而FMT、益生菌等干预手段为个体化治疗提供新思路。
3. 研究局限性：现有研究存在人群异质性、方法学差异（如测序平台）等问题，需标准化流程与纵向验证。

亮点
- 跨学科整合：结合微生物组学、免疫学与临床数据，提出“诊断-监测-治疗”全链条视角。
- 前沿干预：详细探讨FMT在SLE中的初步疗效及预测标志物（如14种菌种特征）。
- 争议点解析：如R. gnavus在不同研究中的矛盾结果可能源于菌株特异性或分类学修订（现归类为Blautia属）。

其他重要内容
- 强调宿主-菌群互作的动态性，如衰老、性别（女性SLE患者更易受菌群影响）等因素的作用。
- 呼吁未来研究关注真菌组（mycobiome）和病毒组（virome）在SLE中的角色。