本文发表于 *International Journal of Molecular Sciences*（2026年，第27卷，5318页），是一篇综述性论文，题为《结直肠肿瘤微环境中的铁代谢：从癌前病变到癌症进展》。该文由罗马尼亚“Iuliu Hațieganu”医药大学的多位研究者合作完成，第一作者为 Anamaria-Vlăduț Tomoiagă，通讯作者为 Simona-Mihaela Suciu，所属机构包括该校内科学第四学科、生理学系、神经科学系及护理与健康科学学院等。
本文系统回顾了铁代谢在结直肠癌（colorectal cancer, CRC）发生发展全过程中的动态变化，从癌前病变到晚期肿瘤，重点阐释了铁稳态的细胞与系统调控机制及其与肿瘤微环境的相互作用。作者指出，结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发生涉及染色体不稳定、微卫星不稳定和锯齿状通路等多种分子机制。近年来，代谢重编程被认为是肿瘤进展的核心驱动因素之一，而铁作为多种细胞过程（包括DNA合成与修复、氧化还原稳态）所必需的微量元素，在肿瘤代谢适应中扮演了关键角色。
文章首先从系统层面总结了生理状态下的铁代谢。人体每日铁需求约为25–30毫克，主要通过饮食摄取。膳食铁分为血红素铁和非血红素铁，其中血红素铁主要来自肉类，非血红素铁主要来自植物性食物。铁在肠道（主要在十二指肠）以亚铁形式被二价金属转运蛋白1（DMT1）吸收，并在血液中与转铁蛋白（transferrin）结合运输。细胞通过转铁蛋白受体1（TFR1）介导的内吞作用摄取铁，而铁的输出则由铁转运蛋白（ferroportin, FPN）完成。全身铁稳态主要由铁调素（hepcidin）–铁转运蛋白轴调控：铁调素由肝细胞分泌，与FPN结合后诱导其内化和溶酶体降解，从而减少铁从肠道细胞、巨噬细胞和肝细胞进入血液循环。
在此基础上，综述重点讨论了铁在结直肠癌变中的多重作用。流行病学研究关于膳食铁与结直肠癌风险的关系并不一致，作者从八个方面解释了这种异质性：未区分铁的形式（血红素铁与非血红素铁）、性别差异、血清铁蛋白作为急性时相反应物的干扰、转铁蛋白饱和度（TSAT）与储存铁的不同意义、解剖部位异质性、基因–饮食相互作用、食物频率问卷的测量误差以及铁的双重剂量效应。其中，血红素铁摄入与结直肠癌风险的正相关在多项荟萃分析中较为一致，而总铁或非血红素铁则呈现无效或负相关。
除了直接的黏膜毒性，未吸收的膳食铁还会重塑肠道菌群，促进革兰阴性变形菌门的扩张，减少产丁酸盐的有益菌（如罗氏菌属和普拉梭菌），进而诱导慢性炎症和COX-2上调，促进肿瘤发生。某些致病菌通过铁载体系统竞争铁资源，在铁丰富的肠腔环境中获得优势。此外，过量铁可激活上皮细胞的分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI），并通过MAPK信号通路促进结直肠肿瘤发生。
在癌前病变阶段，结直肠腺瘤已表现出铁代谢紊乱。人类腺瘤组织研究显示，DMT1和TFR1等铁输入蛋白表达升高，而FPN和亚铁氧化酶（hephaestin）的表达降低或定位异常，导致铁输出受阻和细胞内不稳定铁池（labile iron pool, LIP）扩大。这种铁保留表型支持了增殖代谢，同时削弱细胞黏附，利于早期肿瘤转化。腺瘤中还观察到DNA氧化损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平升高，脂质过氧化产物丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）增加，以及碱基切除修复酶OGG1和APE1的表达上调。值得注意的是，APC基因功能恢复可抑制TFR1和DMT1的表达，提示Wnt通路的激活与腺瘤中的铁积累存在功能联系。然而，锯齿状通路病变中的铁代谢机制目前仍缺乏直接证据。
在肿瘤微环境中，结直肠癌细胞表现出典型的“铁成瘾”表型。癌细胞通过上调TFR1、DMT1、十二指肠细胞色素b（DCYTB）和STEAP4等铁输入相关蛋白，同时通过铁调素自分泌/旁分泌环路促进FPN降解，实现铁的过度摄取和保留。c-MYC、缺氧诱导因子（HIF）和EGFR信号均参与上述过程。细胞内铁储存受铁蛋白重链（FTH1）、核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬以及铁调节蛋白2（IRP2）的转录后调控共同维持。肿瘤相关巨噬细胞可通过分泌含铁脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）向肿瘤细胞提供铁，进一步促进增殖和化疗耐药。
铁过载通过Fenton和Haber–Weiss反应产生活性氧（ROS），造成DNA氧化损伤、脂质过氧化和蛋白质羰基化。8-OHdG在癌组织中的浓度约为癌旁正常组织的两倍，MDA水平在黏液腺癌和IV期疾病中最高。值得注意的是，4-HNE对正常结肠上皮细胞具有选择性毒性，但对APC突变的癌前细胞则无此作用，从而在肠腔内创造了有利于癌前克隆扩展的选择压力。
铁代谢紊乱的另一重要后果是铁死亡（ferroptosis）敏感性的改变。铁死亡是一种铁催化的脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡。结直肠癌细胞通常通过系统xc−/谷胱甘肽/GPX4轴以及FSP1-辅酶Q10通路维持抗氧化防御，从而在高铁负荷下存活。然而，这种铁成瘾状态也使其接近铁死亡阈值，成为治疗上的潜在脆弱点。化疗耐药的持久性癌细胞由于积累了多不饱和脂肪酸富集的磷脂，对铁死亡诱导尤为敏感。多种联合策略已在临床前模型中显示出疗效，例如erastin与奥沙利铂联用、KRAS G12D抑制剂MRTX-1133与铁死亡诱导剂联用，以及RSL3联合HIF-1α抑制剂和抗PD-1抗体的三联疗法。
全文的总体意义在于：铁代谢不仅是结直肠癌进展的动态调节因子，也为理解肿瘤分阶段的演化提供了机制框架。作者呼吁未来研究应在空间分辨率和单细胞水平上解析肿瘤微环境中的铁分布，结合多组学数据和临床注释队列，以推动铁代谢相关生物标志物和治疗策略的临床转化。