这篇文章属于类型b：科学综述文章。以下是根据要求撰写的学术报告。
本文题为《Retinoblastoma: From Genes to Patient Care》，发表在 *European Journal of Medical Genetics*（66卷，2023年，104674）。文章在线发布时间为2022年12月5日。作者团队由Y. Bouchoucha、A. Matet、A. Berger等人组成，他们分别隶属于多家国际知名机构，包括法国Institut Curie、巴黎大学，瑞士University of Lausanne，西班牙SJD Pediatric Cancer Center，以及英国Birmingham Women’s and Children’s NHS Foundation Trust等。该综述主要代表了European Retinoblastoma Group (EURbG)的观点。
文章聚焦于视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, RB），这是儿童中最常见的视网膜恶性肿瘤，也是最早被用于探索肿瘤遗传学原理的癌症模型之一。RB的发病机制与RB1抑瘤基因的致病突变密切相关，该基因作为“主控”基因自发现以来极大推动了癌症遗传学的发展。
近年来，研究已扩展到RB1位点之外的基因组和表观基因组改变。这些研究开启了基于分子遗传数据的精准诊断、风险评估、治疗效果监测和预后预测的新方向。作者总结了视网膜母细胞瘤的遗传学研究进展，并探讨了细胞游离DNA（Cell-Free DNA, cfDNA）在分子标记物检测和风险分层中的潜在作用，旨在展现分子遗传学如何指导RB的诊断、治疗和随访。
RB1基因是视网膜母细胞瘤最主要的致病基因，其两次“击中”假说（Knudson’s Two-Hit Hypothesis）是用于解释癌症遗传学的重要理论框架。RB分为遗传性（germline RB1突变，定义为“第一击”）和非遗传性（体细胞水平的双突变）两类。RB1的功能丧失虽然是致癌的决定性事件，但疾病进程还涉及其他基因组拷贝数变异（CNV）、特定启动子甲基化异常及长链非编码RNA（lncRNA）的参与。这些附加的基因或表观遗传突变被认为影响疾病的侵袭性和治疗反应。
此外，作者提出RB1的突变类型有超过2500种，它们大部分为点突变（SNV）或小插入/缺失（indels），且罕见“热点区域”，这给基因检测带来了复杂性。
由于肿瘤活检可能引发病灶播散，目前RB确诊依赖临床表现、影像学检查和符合条件的遗传学检测。然而，cfDNA的出现为无创取样和分子检测提供了重要突破。
研究显示，cfDNA不仅能提供与肿瘤组织相似的基因组信息，还能应用于长期的治疗效果随访。
目前，RB在临床上根据肿瘤部位、组织学和影像学特征进行分型，由此定义治疗策略。然而，作者指出分子生物学的应用可进一步细化分子亚型，从而优化个性化治疗。研究表明： - 基因表达谱分析揭示了RB亚群间的差异。 - CNV（如1q、6p增益或16q缺失）和特定基因突变（如BCOR或CREBBP突变）与预后和侵袭行为密切相关。 - 球蛋白层次的甲基化特征也逐渐显示出为亚组分型和疾病风险分层服务的潜力。
在RB的治疗中，高收入国家普遍采用个性化治疗方案，包括眼球摘除术和保球策略（如动脉化疗、局部冷冻疗法、放射治疗等）。文章还指出： - 先进分子标志物检测可提升遗传咨询和个体随访的精准性。 - 在局部治疗失败或伴随中枢扩散等复杂病例中，急需开发基于突变景观的靶向治疗。 - cfDNA在优化RB治疗中充当重要角色，可用于治疗前的肿瘤分子分类和风险预测，并实现非侵入性随访，减少患者接受全麻的次数。
作者详细探讨了某些创新疗法的应用前景，例如： - 基于RB1或MYCN突变的药物靶向疗法； - 运用高精确的核酸修饰或小分子抑制剂（如MDM2、SYK抑制剂）的个性化治疗策略； - 尝试靶向RB细胞的溶瘤腺病毒（如VCN-01）注射。
文章还强调，cfDNA的广泛应用可以辅助设计新型前瞻试验，优化治疗决策和复发诊断。
本综述全面整合了关于视网膜母细胞瘤分子遗传学的最新进展，特别是在cfDNA分析领域的发展及其潜在应用价值。作者提出的观点推动了RB领域诊断与治疗方案的科学化和个性化。值得注意的是，cfDNA代表了一种非侵入的肿瘤检测方法，未来研究或将致力于拓展其在全球范围，尤其是中低收入国家的实际应用。
文章对RB领域未来研究方向进行了前瞻性展望，包括利用分子标志物进行治疗效果监控、新药开发及新分类体系构建等内容。这些研究和发展将有助于提高全球范围内RB的治疗和随访水平。