基于单克隆抗体的放射性药物在影像诊断与靶向放疗中的进展综述
作者与机构：本文由 Mai Lin, Vincenzo Paolillo, Dao B. Le, Homer Macapinlac 及 Gregory C. Ravizzini 共同撰写，作者单位包括德克萨斯大学MD安德森癌症中心的回旋加速器放射化学设施与核医学科。
发表信息：本文于2021年发表在学术期刊 Current Problems in Cancer 第45卷，是该期刊“抗体药物偶联物与放射性药物”特刊的一部分。
主题与背景：本文是一篇综述性论文，主题为“基于单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）的放射性药物在肿瘤影像诊断与放射免疫疗法（radioimmunotherapy, RIT）中的开发与应用”。论文指出，在精准医疗理念的推动下，单克隆抗体因其高特异性与亲和力，已成为癌症诊疗的重要工具。将放射性核素与单克隆抗体偶联，可构建放射性药物，用于无创性全身分子影像，以探查生物标志物、评估肿瘤异质性，并可进一步用于靶向性的放射免疫疗法。然而，这类药物从实验室到临床的转化过程复杂且昂贵，涉及大量的临床前实验、毒理学研究和需要多次成像及采血的临床试验。随着更多此类药物的开发与评估，其优势与局限也更为明确。本文旨在综述基于单克隆抗体的放射性药物的最新进展及其在肿瘤学中的临床应用。
主要论点与论述：
一、单克隆抗体人源化技术的发展及其对降低免疫原性的关键作用 论文首先回顾了单克隆抗体作为核素载体的探索历程，并指出早期临床应用的障碍之一在于鼠源抗体的免疫原性。为了降低人体对治疗性抗体的免疫反应（如人抗鼠抗体反应，HAMA），抗体工程技术经历了关键演变。这包括：1）嵌合抗体：将鼠源抗体的可变区基因与人类抗体的恒定区基因连接，鼠源序列约占30%，如利妥昔单抗。2）人源化抗体：通过互补决定区（CDR）移植技术，仅将非人源抗体的CDR序列移植到人源框架序列上，鼠源序列仅占5%-10%，如达利珠单抗。3）全人源抗体：利用噬菌体展示技术或转基因动物（其内源性免疫球蛋白基因被人类基因替换）直接产生完全人源的抗体。这些技术的发展极大地减少了免疫原性，使得抗体能够用于需要长期治疗的癌症和自身免疫性疾病，为基于抗体的放射性药物在人体内重复或长期使用扫清了重要障碍。
二、抗体片段与亲和体的开发旨在克服完整抗体的药代动力学缺陷 尽管人源化技术降低了免疫原性，但完整抗体作为核素载体仍存在一个主要缺点：分子量大（约150 kDa），导致血液清除缓慢。这造成了两个问题：1）用于影像诊断时，肿瘤与本底的对比度不佳；2）用于放射免疫疗法时，对骨髓的辐射毒性较大。为解决此问题，研究者开发了更小的抗体衍生物。论文详细介绍了以下几种形式：1）抗原结合片段（F(ab)和F(ab’)₂）：通过酶解完整抗体获得，分子量较小（50-55 kDa和~110 kDa），具有更快的肾脏清除率和更好的肿瘤穿透性，但制备过程繁琐。2）单链可变区片段（scFv）：将抗体重链和轻链的可变区通过短肽连接而成，分子量更小（26 kDa），可通过单一基因序列编码生产。缩短连接肽可使scFv自组装成双体、三体或四体，通常具有更高的靶点亲和力。3）单域抗体/纳米抗体（sdAb）：仅包含一个重链或轻链可变区，是最小的功能性抗体片段（12-15 kDa），在稳定性、易生产性和尺寸上具有优势。4）亲和体（Affibody）：基于葡萄球菌蛋白A的Z结构域设计，分子量极小（6-7 kDa），具有出色的稳定性，可作为核素载体而不丧失靶向能力。这些小型化载体能够更快速地被清除，提高肿瘤/本底比，并可能减少对正常组织的辐射损伤。
三、治疗与诊断用放射性核素的特性及其选择策略是药物设计的基础 放射性药物的效能取决于所用放射性核素的特性。论文对此进行了系统梳理：1）治疗用核素：主要包括三类。β⁻发射体（如⁹⁰Y、¹³¹I、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re）：其射线组织穿透距离较长（0.5-12毫米），可对肿瘤深部和微环境产生交叉火力效应，但也会对周围正常组织造成一定损伤。α发射体（如²¹³Bi、²²³Ra、²¹¹At、²²⁵Ac）：具有高线性能量转移（LET）和极短射程（50-100微米），能对单个或小簇肿瘤细胞造成毁灭性DNA损伤，尤其适用于微小病灶和转移灶的治疗，对正常组织损伤小，但要求载体精准递送。俄歇电子发射体（如⁶⁷Ga、¹¹¹In、¹²⁵I）：射程极短（纳米级），杀伤仅限于核内或近核区域，需要载体能够内化入细胞内部才能发挥最大效力。2）诊断用核素：主要用于正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像。关键原则是核素的物理半衰期需与载体的生物学半衰期相匹配。例如，完整抗体循环时间长，适合与长半衰期核素（如⁸⁹Zr、¹¹¹In、¹²⁴I）偶联；而抗体片段清除快，则适合与短半衰期核素（如¹⁸F、⁶⁴Cu、⁶⁸Ga）配对。3）诊疗一体化：论文强调了“诊疗一体化”概念，即使用相同的靶向载体，偶联配对的诊断和治疗核素（如¹²⁴I/¹³¹I、⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu），先通过影像确认靶点表达和药物分布，再实施个性化的精准放射治疗。这为个性化治疗提供了强大工具。
四、临床应用的典型案例展示了mAb放射性药物在不同癌种中的转化成果 论文重点分析了三个领域的临床应用进展，提供了具体的研究数据和实例支撑： 1. B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）：该领域是放射免疫疗法的先驱。⁹⁰Y-替伊莫单抗（Zevalin）是目前唯一仍广泛用于临床的FDA批准的mAb放射治疗药物，靶向CD20抗原。一项关键III期研究显示，在复发性CD20阳性NHL患者中，⁹⁰Y-替伊莫单抗的总体缓解率显著高于单用利妥昔单抗（74% vs. 35%）。此外，其引起的骨髓抑制发生较晚，与常规化疗不同。研究还表明，新一代人源化抗CD20单抗（如奥法木单抗、奥滨尤妥珠单抗）用⁸⁹Zr标记后，在临床前模型中显示出优于第一代药物的肿瘤摄取潜力，预示了其在RIT中的应用前景。 2. 乳腺癌（HER2阳性）：HER2是乳腺癌的重要治疗靶点。放射性标记的抗HER2单抗（如曲妥珠单抗）在成像方面显示出巨大价值。例如，⁸⁹Zr-曲妥珠单抗PET成像能高特异性摄取于HER2阳性肿瘤（小鼠模型中达33.4 ± 7.6 %ID/g），并可用于评估肿瘤异质性和指导个性化治疗。此外，¹⁷⁷Lu-曲妥珠单抗的初步临床研究也显示出在HER2阳性病灶的特异性摄取。鉴于完整抗体分子量大、对脑转移灶穿透性差等问题，基于抗体片段的放射性药物成为研究热点。例如，亲和体分子ABY-025（标记¹¹¹In或⁶⁸Ga）在临床试验中证明了其可安全、准确地无创性评估转移性乳腺癌患者的HER2表达水平，其短期摄取变异小，适用于重复监测。 3. 前列腺癌（靶向PSMA）：前列腺特异性膜抗原（PSMA）是前列腺癌成像和治疗的最佳靶点之一。论文回顾了从第一代靶向PSMA细胞内表位的¹¹¹In-卡普洛单抗（Prostascint，已停用）到靶向细胞外域的人源化J591抗体的发展历程。⁸⁹Zr-J591 PET在转移性前列腺癌患者中显示出对骨转移灶优异的靶向能力（准确率95.2%），优于CT和¹⁸F-FDG PET。在治疗方面，J591被标记为¹⁷⁷Lu-J591和⁹⁰Y-J591用于RIT。研究表明，¹⁷⁷Lu-J591的单次给药最大耐受剂量（MTD）高于⁹⁰Y-J591（2590 vs. 647.5 MBq/m²），且通过剂量分割（两周内分两次给予）可进一步提高至3330 MBq/m²。虽然骨髓抑制是剂量限制性毒性，但可通过剂量分割或联合化疗管理。此外，基于J591的更小的抗体片段，如⁸⁹Zr-IAB2M（微型抗体），也已进入临床试验，显示出良好的药代动力学和靶向性。
五、结论与未来展望 论文总结指出，单克隆抗体在推动精准医疗方面扮演着重要角色。基于mAb的放射性药物能够独特地无创评估全身肿瘤的靶标表达异质性和可及性，为分子靶向治疗和放射免疫疗法铺平了道路。通过降低分子量、保持高亲和力的抗体工程技术，正在逐步解决完整抗体药代动力学不理想和肿瘤穿透性差的问题。尽管需要更多研究来评估抗体片段和亲和体作为核素载体的诊疗效能，但近期的临床前和临床报告结果令人鼓舞，显示出其在多种癌症靶向治疗中的巨大潜力。未来该领域的发展将依赖于新靶点的发现、更特异的放射标记化学方法的采用，以及更多诊疗一体化核素对（如⁴⁴/⁴⁷Sc, ⁶⁴/⁶⁷Cu）的开发利用。
论文的价值与意义： 本综述系统、全面地梳理了基于单克隆抗体的放射性药物从技术原理、载体工程、核素选择到临床转化的完整链条。它不仅为核医学、肿瘤学和药物开发领域的研究人员提供了当前进展的清晰概览，还深入分析了各类技术（如人源化、片段化）和策略（如诊疗一体化）背后的科学逻辑与临床需求。通过具体案例（如淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌）的分析，论文生动展示了该领域如何从克服早期障碍（免疫原性、药代动力学）走向解决更精细化的问题（如肿瘤异质性、中枢神经系统转移）。因此，本文对于推动该跨学科领域的进一步发展、启发新的研究方向以及指导临床实践具有重要的参考价值。