本文主要是对性别如何影响免疫系统的研究与综述，文章的作者为Sabra L. Klein与Katie L. Flanagan，分别隶属于The Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health和Monash University。本文发表于2016年10月22日的《Nature Reviews Immunology》期刊，doi为10.1038/nri.2016.90。文章主题围绕性别在免疫学中的作用展开，全面探讨了性别因素对免疫反应、疾病易感性以及疫苗效果等方面的影响。
文章的研究背景着眼于免疫学和性别生物学两个领域。众所周知，性（sex）是影响免疫反应的重要生物变量，而性别差异不只是由于生殖器官或激素水平的不同，还与性别相关的基因表达及社会行为密切相关。在免疫学领域中，性别差异对疾病发生与治疗效果的影响逐渐成为焦点，尤其是在自身免疫疾病、传染病和疫苗免疫应答的研究中，但相关研究的开展目前仍不够广泛。本综述旨在汇总与分析性别在调节免疫系统功能过程中的多方面影响，同时呼吁科学界更广泛地开展关于性别作为生物变量（biological variable）的研究。
统计数据显示，约80%的自身免疫疾病发生在女性，代表性疾病包括系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus）、干燥综合征、甲状腺疾病（如Graves病和Hashimoto甲状腺炎）等。这些性别相关差异可能归因于： - 女性具有更强的先天和适应性免疫反应，这种反应有助于快速清除病原体，但也可能导致更高的炎症水平，从而增加自身免疫疾病的风险； - 雌激素（estradiol）和性染色体（sex chromosomes）上的基因也发挥了重要调节作用。例如，X染色体上编码的Toll样受体（TLR7、TLR8）等基因可能在女性中逃逸了X染色体的失活，导致其表达上调。
男性和女性的免疫反应呈现不同的感染易感性模式： - 对某些病毒，例如急性HIV感染，女性的血液中病毒RNA水平比男性低40%。但在免疫激活水平相同时，女性的疾病进展速度较快； - 对于细菌感染，男性可能更易发展成严重感染症状，例如男性结核病的通知率是女性的两倍； - 在寄生虫感染研究中，例如疟疾和血吸虫病，男性儿童和青少年的感染率更高。
疫苗免疫反应的性别差异广泛存在： - 女性对灭活疫苗（如甲型肝炎、乙型肝炎疫苗）和活疫苗（如麻疹疫苗、黄热病疫苗）的抗体反应通常强于男性； - 女性报告的疫苗副作用发生率更高，表现为更为频繁和严重的局部或全身反应； - 研究还发现，女性在接种减少剂量的流感疫苗后取得的抗体水平与接受标准剂量的男性相当，这为个性化疫苗接种方案的设计提供了依据。
在先天免疫（innate immunity）中，性别差异体现在多个方面。如： - TLR通路（Toll-like receptor pathways）基因的表达在女性中更高，例如TLR7基因在女性中可能逃逸X染色体失活，导致更高的干扰素α（IFN-α）释放。 - 巨噬细胞的吞噬能力在女性中高于男性，而男性的巨噬细胞则表现出更高的炎性因子（如肿瘤坏死因子TNF）的产生。 - 自然杀伤细胞（NK cells）在男性中的频率高于女性，但活性较低。
在适应性免疫（adaptive immunity）方面： - CD4+ T细胞数量和CD4/CD8比值在女性中更高，而CD8+ T细胞在男性中更为丰富； - 女性体内的调节性T细胞（Treg cells）数量通常低于男性，这可能与女性更易发生自身免疫疾病有关； - 女性的B细胞数量以及抗体（尤其是IgG和IgM）的基础水平通常高于男性。
性激素在免疫调节中发挥着双重作用： - 雌激素表现出剂量依赖性效应：低水平时促进细胞免疫（Th1型，代表性因子为IFN-γ），高水平时则增强体液免疫（Th2型，代表性因子为IL-4）。 - 雄激素（如睾酮）在多项研究中表现出免疫抑制效应，表现为炎性反应减弱，抗炎因子（如IL-10和TGF-β）水平升高。 - 孕酮（progesterone）通常抑制先天免疫细胞的活化，例如减少TNF和IL-1β的产生，并促进Treg细胞数量增加。
除了基因与激素的影响，环境和发育因素也在性别差异中扮演重要角色： - 婴儿期，女性胎儿在子宫内具有更好的适应性，因此早产女性的生存率较男性更高； - 饮食补充剂（如维生素A、维生素B）在一些研究中显示对女性婴儿更为有效； - 男性与女性肠道微生物组的组成也有显著差异，这种差异在青春期后尤为明显。
这篇综述强调了性别在疾病易感性、病程进展以及治疗效果中的重要作用，为探索个性化医学模式奠定了基础。例如： - 在自身免疫疾病中，激素替代疗法（如雌激素或睾酮）的应用可能具有治疗潜力； - 针对疫苗设计，女性可能需要调整剂量以减少副作用。
文章指出，性别是调节免疫反应不可忽视的生物变量，其作用从胎儿发育至晚年都不容忽视。未来的研究应更细致地探讨性别、生殖激素水平以及环境因素之间的交互作用，并将其应用于疾病预防和治疗的个体化设计中，从而最终实现性别精准医学的发展。