本文由Cunming Duan和John B. Allard撰写，两位作者均来自美国密歇根大学分子、细胞与发育生物学系。文章于2020年3月3日发表在Frontiers in Endocrinology期刊上，DOI为10.3389/fendo.2020.00100。
胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）在脊椎动物体内通过内分泌、旁分泌和自分泌信号调节细胞存活、分化、迁移和增殖。IGF信号通路的活性受到胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）的调控。IGFBPs是一类高度保守的蛋白质家族，共有六种类型（IGFBP-1至IGFBP-6），其中IGFBP-5是进化上最为保守的成员，具有广泛的生物学活性。IGFBP-5不仅能够通过结合IGF来调节其生物利用度，还具有不依赖于IGF的独立功能，甚至在细胞核内也有其作用位点。尽管IGFBP-5在进化上高度保守，但其在小鼠中的基因敲除实验却显示出极小的表型变化，这一矛盾现象引发了对其功能机制的深入研究。
本文综述了IGFBP-5在正常生理和人类疾病中的作用，重点探讨了其在调节IGF信号通路中的多重功能。以下是本文的主要观点：
IGFBP-5的结构与功能
IGFBP-5由三个结构域组成：高度保守的N端结构域、非保守的连接区（L-domain）和C端结构域。N端和C端结构域都参与IGF的结合，而C端结构域还包含核定位序列（NLS），使得IGFBP-5能够进入细胞核并发挥转录调控功能。此外，IGFBP-5还能与细胞外基质（ECM）成分结合，增强IGF信号通路的活性。
IGFBP-5的表达与调控
IGFBP-5在多种组织中表达，包括肺、骨、肌肉、睾丸、卵巢和肾脏等。其表达水平受到多种信号通路的调控，如激素、IGF信号通路以及微小RNA（miRNA）的调控。此外，IGFBP-5的翻译后修饰（如磷酸化和糖基化）也对其功能有重要影响。
IGFBP-5在IGF信号通路中的双重作用
IGFBP-5既可以通过结合IGF抑制其与IGF-1受体的结合，从而抑制IGF信号通路，也可以通过释放IGF来增强IGF信号通路。这种双重作用取决于细胞类型和生理/病理环境。例如，在骨细胞中，IGFBP-5通过与ECM结合，增强IGF信号通路，促进骨细胞的分化和增殖；而在乳腺上皮细胞中，IGFBP-5则通过抑制IGF信号通路，促进细胞凋亡。
IGFBP-5的独立功能
除了调节IGF信号通路外，IGFBP-5还具有不依赖于IGF的独立功能。例如，IGFBP-5可以通过与细胞表面受体结合，直接调节细胞的增殖、迁移和凋亡。此外，IGFBP-5的核定位使其能够在细胞核内发挥转录调控作用，影响基因表达。
IGFBP-5在疾病中的作用
IGFBP-5在多种疾病中发挥重要作用。在癌症中，IGFBP-5的表达水平与肿瘤的进展和预后密切相关。例如，在骨肉瘤中，IGFBP-5的表达与肿瘤的转移能力呈正相关；而在乳腺癌中，IGFBP-5的表达则与细胞凋亡和肿瘤抑制相关。此外，IGFBP-5在动脉粥样硬化和肺纤维化等疾病中也发挥了重要作用。
IGFBP-5作为分子开关的作用
最近的研究表明，IGFBP-5可以作为一种分子开关，根据环境条件调节IGF信号通路的活性。例如，在斑马鱼中，IGFBP-5在低钙环境下通过被蛋白酶PAPP-A切割，释放IGF，激活IGF信号通路，促进细胞增殖；而在正常钙环境下，IGFBP-5则抑制IGF信号通路。
本文系统总结了IGFBP-5在生理和病理中的多重功能，揭示了其在调节IGF信号通路中的复杂机制。IGFBP-5不仅通过结合IGF调节其生物利用度，还具有不依赖于IGF的独立功能，甚至在细胞核内发挥转录调控作用。这些发现为理解IGFBP-5在疾病中的作用提供了新的视角，尤其是在癌症、动脉粥样硬化和肺纤维化等疾病中的潜在治疗靶点。
IGFBP-5作为一种多功能蛋白，能够在不同组织和细胞中调节IGF信号通路，并通过不依赖于IGF的机制影响细胞的存活、增殖和迁移。未来的研究需要进一步阐明IGFBP-5在体内的独立功能及其在疾病中的具体作用机制，尤其是其在癌症和衰老相关疾病中的潜在治疗价值。